炎症性、心血管およびｃｎｓ障害を治療するビアリールｐｄｅ４抑制剤

专利摘要:
本発明は、少なくとも一つの更なる環を含んでいるビアリール化合物の属に関する。化合物は、ストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性疾患および障害の治療および予防に役立つＰＤＥ４抑制剤である。化合物は、一般の式Ｉを有する。特定の実施態様は以下の通りである。
公开号:JP2011505341A
申请号:JP2010535064
申请日:2008-11-20
公开日:2011-02-24
发明作者:イー． ガーネイ，マーク；キセリョフ，アレクサンダー；サンダナヤカ，ヴィンセント；シュルツ，ゲイリー；シング，ジャスバー；ハーゲン，ティモシー；バージン，アレックス；ハタガン，ジョールジェッタ；モッタ，アダリー
申请人:デコード ジェネティクス イーエイチエフ；
IPC主号:C07C43-29

专利说明:

[0001] 《発明の分野》
本発明は、ストローク、心筋梗塞症、心血管炎症性疾患および中枢神経系疾患の治療および予防に役立つホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）のビアリール抑制剤の化学属に関する]
[0002] 《背景技術》
ＰＤＥ４は、炎症性および免疫細胞で見つかる主要なｃＡＭＰを新陳代謝させている酵素である。ＰＤＥ４抑制剤には、特に喘息のような炎症性肺疾患において、抗炎症剤ＣＯＰＤおよび鼻炎として証明された可能性がある。それらは、サイトカインおよび他の炎症性の信号の発散を抑制して、反応性酸素種の製造を禁止する。多数のＰＤＥ４抑制剤は、様々な臨床表示（Ｔｏｒｐｈｙ、そして、Ｐａｇｅ．２０００。ＴＩＰＳ ２１、１５７—１５９；ビュルヌフおよびＰｒｕｎｉａｕｘ．２００２。Ｃｕｒｒ．製薬Ｄｅｓｉｇｎ ８、１２５５—１２９６；Ｌｉｐｗｏｒｔｈ．２００５。Ｌａｎｃｅｔ ３６５（１６７—１７５））のために開発された。英国のＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙジャーナルの最近の記事から引用するために、「ＰＤＥ４抑制剤は、喘息を有する１９８０年代から新規な抗炎症性治療法としての開発および主要な表示である慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）においてあった。最初の楽観論にもかかわらず、いずれも、市場にまだ到達しなかった。シロミラスト、フィラミナスト、イリミラスト、ピクラミラスト、トフィミラスト..を含む大部分のケース（さまざまな構造クラスのＰＤＥ４抑制剤の開発）において、…は、効力の欠如のため中断された。主要な課題はこれらの化合物の低い治療的な比率である。そして、それは厳格に、されることができる服用を制限する。実際、これらの化合物の多数のために、最大耐量が治療量以下であるかまたは有効性用量反応曲線のまさしくその一番下にあることは、ありそうである。従って、チャレンジは、この限定を克服することである。」、［Ｇｉｅｍｂｙｃｚ、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５５、２８８—２９０の（２００８）］。従来技術のＰＤＥ４抑制剤の多数は、嘔吐（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ ２００５。Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．製薬５（２３８—２４４））の逆副作用のため、市場に到達しなかった。すべての周知のＰＤＥ４抑制剤の分析はそれらがｃＡＭＰと競合して、活性部位（Ｈｏｕｓｌａｙその他２００５。ＤＤＴ１０（１５０３—１５１９））の範囲内で結合することを示唆する；これはそれらのぎりぎりの治療的な比率を説明することができる。遺伝子に特有の抑制剤（ＰＤＥ４Ｄ）および、目標正当性および生体外効力に基づいて、従来技術において技術の人であることが化合物が炎症性疾患の、そして、そこから起こっていて、アルツハイマー病（パーキンソン病、精神分裂症および鬱病の治療およびハンチントン舞踏病の神経防護物）の認識低下の改良のためのＣＮＳ薬品として有効な複雑化の処置、改良または防止のための抗炎症剤として有効であるのを予想すると共に、本発明の化合物はｃＡＭＰの非競争的抑制剤である。]
[0003] 《発明の概要》
本発明は、そして、一般の式Ｉを有する、



ＰＤＥ４酵素阻害を呈している化合物に関する。]
[0004] これらの化合物において、
Ｒ１は、任意に置換された炭素サイクルであるかまたは任意に３またはより少しの環の複素環を置換した；
Ｒ２は、任意に置換された炭素サイクルであるかまたは任意に２またはより少しの環の複素環を置換した；
Ｒ３は、Ｈから選択される—Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２−（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、（Ｃ１—Ｃ６）アルキル—Ｒ３０、（Ｃ２—Ｃ６）アルキル—Ｒ３１およびメチルによって任意に置換される飽和４—または５—会員を有する複素環；
Ｒ３０は、選択される—Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２およびメチルによって任意に置換される４—または５—会員を有する複素環；
Ｒ３１は、アルコキシル基で選択されて（Ｃ１—Ｃ４）、アミノで、ヒドロキシで、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルアミノで、ジ（Ｃ１—Ｃ６）アルキルアミノである；
Ｒ４は、ＨおよびＦから選択される；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルおよびハロゲンから選択される；
Ｘは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣ—Ｒ５である；
Ｒ５は、Ｈ（ハロゲン）から、ＯＨ（（Ｃ１—Ｃ６）アルキル（アルコキシ（Ｃ１—Ｃ６））ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２およびＣ≡ＣＨ）に選ばれる；
Ｍが直接の結合から選択される及び—Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−—Ｏ——ＮＲ２２—Ｓ（Ｏ）ｎ—Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）—Ｏ—Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）—ＮＲ２２——Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）—Ｓ（Ｏ）ｎ—Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）—Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−ＮＲ２２—Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｓ（Ｏ）ｎ Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−—Ｃ（＝Ｏ）—Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−及び；



ここで、



五つまたは６会員を有する環は、メチルによって任意に置換される；
ｎは、ゼロ（１または２）である；
そして、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、各発生においてＨおよび（Ｃ１—Ｃ４）アルキルと独立して選択される。]
[0005] 本発明も、第１（ＸがＮまたはＮ→Ｏである）を公式Ｉ．の化合物の２つの亜属と関連づける公式によって表す：]
[0006] 第２、ＸがいずれであるかＣＲ５は、公式によって表される：]
[0007] 本発明は薬学的に受け入れられるキャリアから成る医薬品組成物および上記の一般の式Ｉの少なくとも一つの化合物の治療上有効量にも関する。合成ものはそうであるは塩として現れる場合、塩が薬学的に受け入れられる塩でなければならない。]
[0008] 第３の態様において、本発明が疾患の治療または予防のための方法またはホスホジエステラーゼ４によって伝達される状態に関すること。方法は哺乳類に一般の公式Ｉ．を有する化合物の治療上有効量に疾患を施すことを含んでまたは状態はアレルギー性、急性であるか、慢性炎症に関連があってもよい。疾患は、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症、ストローク、急性冠動脈症候群、安定狭心症、末梢血管疾患、重要な脚虚血、間欠性跛行、腹部大動脈瘤または心筋梗塞でもよい。]
[0009] 本発明の選択的なＰＤＥ４抑制剤は認識を改善することに役立つおよびこのように、学習障害、記憶喪失および他の認識機能不全を治療することに役立つと思われる。本発明の選択的ＰＤＥ４抑制剤も喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処理することに役立つ。本発明（腫瘍成長および転移を阻害する）の化合物はまた、有用性を癌の治療および予防で発見する。そして、食道ガン、脳ガン、膵癌および大腸癌を含む。]
[0010] 本発明のこれらの、そしてまた他の、実施態様は、続く説明および請求項に関連して明らかになる。]
[0011] 《発明の詳細な説明》
それらの定義を導いて、保持するときに、この仕様の全体にわたって、置換分は定められる。]
[0012] 特に明記しない限り、アルキルは線形、分岐であるか、周期的炭化水素構造およびそれらの組み合わせを含むことを目的とする。Ａの組合せは、例えば、シクロプロピルメチルである。低級アルキルは１から６つの炭素原子までアルキル基に関連する。低級アルキル基の実施例はなどメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、砂ｔ—ブチルを含む。好ましいアルキル基はＣ２０のそれらまたは下記である；Ｃ８に対するＣ１はより好まれる。シクロアルキルはアルキルのサブセットで、３からの周期的炭化水素グループを含む〜８炭素原子。シクロアルキル基の実施例はなどｃ—プロピル、ｃ—ブチル、ｃ—ペンチル、ノルボルニルを含む。]
[0013] Ｃ２０炭化水素に対するＣ１はアルキル、シクロアルキル、ポリ・シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびそれらの組み合わせを含む。実施例はベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンホリルおよびナフチルエチルを含む。炭化水素はただ一人の基本的な有権者として水素および炭素から成るいかなる置換分にも関連する。]
[0014] 特に明記しない限り、「炭素サイクル」という用語は環環原子がも酸化状態の以外すべての炭素でもあるシステムを含むことを目的とする。シクロプロパンのようなシステム、ベンゼン、シクロペンテンおよびシクロヘキセンを含んで、Ｔｈｕｓ（Ｃ３—Ｃ１０）炭素サイクルは非芳しいおよび芳しいシステムに関連する；炭素ポリ・サイクル（Ｃ８—Ｃ１２）はノルボルナン、デカ麒麟、インダンおよびナフタレンのようなシステムに関連する。特に制限されない場合、炭素環は単環、二環およびポリ・サイクルに関連する。]
[0015] アルコキシル基のまたはアルコキシル、１から酸素による親構造体に取り付けられるまっすぐな、分岐であるか、周期的構成およびそれらの組み合わせの８つの炭素原子へのグループに関連する。実施例は含む、エトキシで、メトキシプロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなど。低級アルコキシは１〜４つの炭素を含んでいるグループに関連する。この用途の中で目的ために、アルコキシル基および下のアルコキシル基のアルコキシアルキルが３からまっすぐな、分岐、周期的構成の８つの原子までエーテル基に関連するエチレンジオキシ。およびそれらの組み合わせがアルキルによる親構造体に付属した及び、メチレンジオキシを含む。実施例はメトキシ・メチル、メトキシ・エチル、エトキシ・プロピル、などを含む。アルコキシアリールはアリールに取り付けられるアルコキシ置換分に関連する。そこにおいて、アリールは親構造体に取り付けられる。アリールアルコキシは酸素に付着するアリール置換基に関連する。そこにおいて、酸素は親構造体に取り付けられる。置換されたアリールアルコキシは置換分が付属した置換されたアリールに関連する]
[0016] オキサアルキルは、一つ以上の炭素（そして、それらの関連する水素）が酸素と置き換えられたアルキル残りに関連する。実施例は、メトキシ・プロポキシを含む、３，６，９—トリ・オキサ・デシル、２，６，７—トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンなど。すなわちそれが酸素がその隣接する原子（エーテル結合を形成する）に単結合を経て結合される化合物に関連する，それが従来技術において、理解される［Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（１２７（ａ）の制限のない以外アメリカ化学会（１９６）により発表される）について、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｕｂｓｔａｎｃｅｓのＮａｍｉｎｇおよびＩｎｄｅｘｉｎｇを参照する］ように、用語オキサ・アルキルは意図される、それは二倍に接着の酸素に関連しない。そして、そのことはカルボニル基で見つかる。同様に、チア・アルキルおよびアザ・アルキルは、それぞれ、どの一つ以上炭素が硫黄か窒素と置き換えられたかというアルキル残りに関連する。実施例は、ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌおよびメチル・チオ・プロピルを含む。]
[0017] 特に明記しない限り、アシルはホルミルに、そして、まっすぐな、分岐、周期的構成（飽和する）の１、２、３、４、５、６、７および８炭素原子のグループに関連する。そして、それらの組み合わせがカルボニル官能性による親構造体に付属した及び、飽和していなくて、芳しい。親への接着の位置がカルボニルで残る限り、アシル残基の一つ以上の炭素は窒素、酸素または硫黄と置き換えられることが可能である。実施例は、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソ・ブチリル、ｔ—ブトキシカルボニル、ベンジル基を含むカルボニルなどを含む。低級—アシルは、１〜４の炭素を含んでいるグループに関連する。倍の接着の酸素、置換分自体と呼ばれある、呼ぶ「オキソ」。]
[0018] アリールおよびヘテロアリール平均(i)フェニル・グループ（またはベンゼン）または単環式５—または６—会員を有する複素環式芳香族化合物は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１—４のヘテロ原子を含むことを鳴らす、
(ii)二環式９—または１０—会員を有する芳香族化合物または複素環式芳香族化合物は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるシステムを含んでいる０—４ヘテロ原子を鳴らす、または、(iii)三環１３—または１４—会員を有する芳香族化合物または複素環式芳香族化合物は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるシステムを含んでいる０—５ヘテロ原子を鳴らす。本願明細書において、理解されるように、アリールは全て以外の必要がそうであるというわけではない，一つ以上の環が芳しい残りを含む。このように、５〜１０幾つかの部分から成る芳香族の複素環が、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｅ、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールを含む及び、芳香族の６〜１４幾つかの部分から成る環状炭素は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリンおよびフルオレンを含む。]
[0019] アリールアルキルは、アリール残基がアルキルによる親構造体に取り付けられる置換分に関連する。実施例は、ベンジル、フェネチルなどである。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール残基がアルキルによる親構造体に取り付けられる置換分に関連する。実施例において、アリール・アルキルまたはヘテロ・アリール・アルキルのグループが１から６つの炭素までアルキル基であるアルキル。実施例は、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどを含む。]
[0020] 複素環は、１から３つの炭素へのいずれがＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子と置き換えられるかというシクロアルキルまたはアリール炭素サイクル残りを意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる。そして、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されることができる。特に明記しない限り、複素環は、非芳しくてもよいか、芳しくてもよい。ヘテロアリールが複素環が芳しい複素環のサブセットである点に留意する必要がある。本発明の範囲内になる複素環残りの実施例は、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロ・イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾジオキソール（置換分として発生するときに、メチレンジオキシ・フェニルと一般に呼ばれる）、モルホリン、チアゾール、ピリジン（２—オキソ・ピリジンを含む）、ピリジンＮ—オキシド、ピリミジン、チオフェン（すなわちチエン）、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾロピリジン、ピラジン、完全に不飽和のもののテトラヒドロ同種が前述の中のシステムを鳴らす及びチアゾール・イジン、イソ・チアゾール、１、２—チアジン—１、１—二酸化物、キヌクリジン、イソ・チアゾール・イジン、ベンゾイミダゾール、チア・ジアゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ・トリアゾール、ベンゾキサゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ・ピラン、ベンゾチエン、チア・モルホリン、チア・モルホリン・スルホキシド、チア・モルホリン・スルホン、オキサ・ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イサチン（ジ・オキソ・インドール）、フタルイミド（ジ・オキソ・イソ・インドール）、ピロロピリジン、トリアゾロピリジンおよびジヒドロを含む。]
[0021] 酸素複素環は、環の少なくとも一つの酸素を含んでいる複素環である、
それは、添加された酸素（他のヘテロ原子と同様に）を含むことができる。本発明の例で見つかる酸素複素環は、テトラヒドロフラン、ベンゾジオキソール、モルホリン、イソキサゾールおよび２，６，７—トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンを含む。硫黄複素環は、環の少なくとも一つの硫黄を含んでいる複素環である、それは、添加された硫黄（他のヘテロ原子と同様に）を含むことができる。窒素複素環は、環の少なくとも一つの窒素を含んでいる複素環である、それは、添加されたニトロ・ゲン（他のヘテロ原子と同様に）を含むことができる。]
[0022] ここで使用しているように、「任意に、置換される」という用語が、「未置換であるか置換された」ものによって、取り換えられて使うことができる。「置換される」用語は、指定された基をもつ指定されたグループの一つ以上の水素原子の置換に関連する。実施例、置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、複素環その他がアルキル、アリール、シクロアルキルまたは各残りの最高３つの水素原子がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル（すなわちオキソ）、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニルと置き換えられる複素環に関連するために、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル［—Ｃ（＝Ｏ）Ｏ—アルキル］、アルコキシカルボニルアミノ［—ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ—アルキル］、アルコキシカルボニルアミノアルキル［—アルキル—ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ—アルキル］、カルボキシアルキルカルボニルアミノ［—ＮＨＣ（＝Ｏ）—アルキル—ＣＯＯＨ］、カルボキサミド［—Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アミノカルボニルオキシ［—ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アルキル・アミノカルボニル［—Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル］、ジアルキルアミノカルボニル［—Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２］、アミノカルボニルアルキル［—アルキル—Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、シアノで、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル（シクロ・アルキルアミノアルキルを含む）、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキル（ヒドロキシ・アルキル）アミノ、複素環アルコキシ、１価のＳＨ基を含んで、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ，アミジノ、アリール、ベンジル、複素環、複素環アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環アミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ—複素環—アルキル—ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、複素環アルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニルおよびベンジルオキシ。オキソそれが従来技術において、技術の人によって、認められる，「任意に、置換される」ものに記載の置換分の中で含むその。−その理由は、次のことにある。オキソそれが置換分（例えばフェニルに）として適当でない状況がある，二価基である。特にＲ１のために、用語の範囲内であるとみなされる付加的な置換分アミノ酸のうち残り、アミノ酸アミド、アミノ酸およびそれらのアミドのうち被保護残り、そして、Ｎをメチル化された（モノラルまたは — 適当な様に — ジ）アミンの酸およびアミノ酸アミド。]
[0023] Ｒ１、置換基アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニル、低級アルコキシ、ハロアルコキシ、オキサ・アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、アルキル・アミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アルキルチオ、ｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノのために、アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド、ベンジルオキシが上記の置換分のリストから１、２置換分によって、更に置換されることができる及び、ベンジル基を含むフェニル。特にＲ１のために、用語の範囲内であるとみなされる置換分アミノ酸のうち残り、アミノ酸アミド、そして、アミノ酸およびそれらのアミド（以下の特定の残りと同様に）のうち被保護残り：—ＣＨ３—ＣＨ２ＣＦ３—ＣＦ３—ＣＨＯ—ＣＯＯＨ—ＣＮ、ハロゲン—ＯＨ—ＯＥｔ—Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２—Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ—Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２—ＣＯＯＣＨ３—ＣＯＯＥｔ—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３—ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＣＨ２ＣＯＯＨ—ＣＨ２ＣＯＯＥｔ—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ—Ｃ６Ｈ５—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ—Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３—ＣＨ２ＮＨ２—ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２—Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２—ＣＨ２ＯＨ—ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ—ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３—ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ—ＯＣＨ３—ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２—ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ—ＮＨＣＨ３—ＮＨＥｔ—ＮＨ（ｔＢｏｃ）—ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ（「グリシンの残り」）—Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ（「Ｎ—メチル・グリシンの残り」）—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ—ＮＨＳＯ２ＮＨ２—ＮＨＥｔ—Ｎ（ＣＨ３）２—ＮＨ２—ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＮＨＳＯ２ＣＨ３—Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３—ＳＯ２ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ—ＣＨ２ＮＨＣＨＯ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ—Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ—Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、



用語「アミノ酸性、アミノ酸性アミドの残り」、その他はアミノ酸その他に関連する引く、考慮される官能基は親構造体に結合の中で分かれる。例えば、分子で、Ｐ—１４３は、下記を例示した：



１つが（ＢＯＣ）糖イナーム糖をフェニル環に接続する水素を減算したあと、残るＡの構造は以下の通りである：



これは、意味ｓｔｒｉｃｔｏでないそれがＣ末端アミド上の水素を欠いているので被保護アミノ酸アミド。取付け（例えばＣＯＯＨのＯＨまたはＮＨ２のＨ）の位置で原子を欠いているこれおよび類似の構造は、本明細書において、それらのそれぞれの両親の「残り」と称される。]
[0024] 用語「ハロアルキル」および「ハロ・アルコキシル基の」劣ったアルキル、または、それぞれ、一つ以上のハロゲン原子により置換される，アルコキシル基の。「アルキルカルボニル」および「アルコキシカルボニル」が意味する用語—Ｃ（＝Ｏ）、アルキル、または—アルコキシＣ（Ｏ）、それぞれ。]
[0025] 「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。一実施例において、ハロゲンは、フッ素または塩素でもよい。]
[0026] 置換基Ｒｎは、導かれるときに通常、定められて、仕様の全体にわたって、そして、すべての独立クレームにおいて、その定義を保持する。]
[0027] 置換分のいくつかの特徴描写において、特定の置換基が環を形成するために結合できることは、詳述される。特に明記しない限り、この種の環が不飽和（完全に不飽和のものに完全に飽和したものから）のさまざまな程度を呈することができて、ヘテロ原子を含むことができて、低級アルキルにより置換されてもよいかまたはアルコキシル基でもよいことが意図されている。]
[0028] すなわち化合物が原子質量と異なる原子質量または質量数を含んでいる一つ以上の原子または通常事実上見つかる質量数を含むことができる，本発明の化合物が放射性同位元素で識別された形の中に存在できると認識される。それぞれ、特に３価のリンを含んで、水素（炭素）の放射性同位元素フッ素および塩素は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。他の原子のそれらの放射性同位元素および／または他の放射性同位元素を含む化合物は、本発明の範囲内である。１４Ｃ、すなわち放射性同位元素が特に準備および探知可能のそれらの楽のために好まれる，Ｔｒｉｔｉａｔｅｄ（すなわち３Ｈ）および炭素—１４。同位元素１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏおよび１８Ｆを含む化合物は、陽電子放射断層撮影にかなり適している。本発明およびそのプロドラッグの式Ｉの放射性同位元素で識別された化合物は、通常、当業者に周知の方法により準備されることができる。好都合には、この種の放射性同位元素で識別された化合物は、直ちに利用できる放射性同位元素で識別された試薬を非放射性同位元素で識別された試薬と置換することによって、実施例およびＳｃｈｅｍｅｓにおいて、開示される手順を実行することにより準備されることができる。]
[0029] ここで使用しているように、従来技術において、技術の人により理解されるように及び、「化合物」の説明は塩類（溶媒和化合物、共結晶およびいかなる立体異性形と同様にもその化合物の包含複合体）またはその化合物のいずれの種類の形の混成をいかなる比率にも含むことを目的とする（特に請求項において、）。このように、本発明の若干の実施態様に従って、本願明細書において、記載されている化合物は、それ自体は医薬品組成物の前後関係、処理の方法および化合物を中で含んで、塩の形として設けられている。かくして、例えば、上記したように、レシテーション「式Ｉの化合物」、そこにおいて、Ｒ１は、イミダゾリルで、ｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ塩類を含む。特定の実施例では、「式Ｉの化合物」という用語は、化合物またはその薬学的に受け入れられる塩に関連する。]
[0030] 本願明細書において、記載されている化合物は、非対称の中心を含むことができて、このように鏡像異性体、ジアステレオマーの混合物および他の立体異性形を引き起こすことができる。（Ｒ）として、絶対の立体化学に関して、各対掌性中心は、定められることが可能である−または、(S)-.ｒａｃｅｍｉｃにから光学的に純粋な形へのいかなる比率でも、本発明は、すべてのこの種の可能性がある異性体を含むはずである。光学活性（Ｒ）−及び(S)−異性体は、対掌性合成博士または対掌性試薬を使用して準備されることができるか、または従来の技術を使用して分解されることができる。接頭辞「ｒａｃ」は、ラセミ化合物に関連する。本願明細書において、記載されている化合物がオレフィン二重結合または幾何学的な非対称の他の中心を含むときに、さもなければ特定されない限り及び、化合物がＥおよびＺ幾何学的な異性体を含むことが意図されている。明確に述べられない限り及び、いかなる炭素—炭素の構成の記載されている二重結合が便宜のために選択されるだけであるという表現も特定の構成を示すことを目的としない。このように、任意にＥとして描写される炭素—炭素二重結合は、Ｚ、Ｅまたはいかなる割合の２つの混成でもよい。同様に、すべての互変異性形は、含まれることも目的とする。]
[0031] 「溶媒和化合物」という用語は、固体の状態の式Ｉの化合物に関連する、そこにおいて、適切な溶媒の分子は、結晶格子に取り入れられる。治療的な管理のための適切な溶媒は、管理される投与量で、生理的に許容できる。治療的な管理のための適切な溶媒の例は、エタノールおよび水である。水が溶媒であるときに、溶媒和化合物は水和物と呼ばれる。一般に、溶媒和化合物は、以下により形成される：適当な溶媒の化合物を溶かすこと、そして、冷却するかまたは反溶媒を使用することによって、溶媒和化合物を分離すること。溶媒和化合物は、周囲条件で典型的に乾燥するかまたはａｚｅｏｔｒｏｐｅｄされる。包含複合体は、レミントンに記載されている：科学、そして、第１９には薬学の実行編集（１９９５）ボリューム１（１７６—１７７ページ）が。そして、それは、本願明細書に引用したものとする。最も共通に使用された包含複合体はシクロデクストリンを有するそれらである。そして、すべてのシクロデクストリン複合体（天然および合成）は請求項の範囲内で特に含まれる。]
[0032] 「薬学的に受け入れられる塩」という用語は、無機酸およびベースおよび有機酸およびベースを含む薬学的に受け入れられる非中毒性の酸またはベースから準備される塩類に関連する。本発明の化合物が基本的なときに、塩類は無機および有機酸を含んでいる薬学的に受け入れられる非中毒性の酸から準備されることができる。アミノ・サリチル酸塩、ｎヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、カルシウム・エデト酸塩、樟脳酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、チクロ、ジクロロ酢酸、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシル酸、エンボナート、エストレート、エシラート、フッ化物、ギ酸塩、ゲンチジン酸は、グルクロン酸で、グリセロリン酸、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルリゾルシネート、ヒプル酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、ラクトビオン酸、マロン酸、メシラート、ナパジシル酸、ナプシル酸、ニコチネート、オレイン酸塩、オロト酸、シュウ酸塩、オキソグルタル酸、パルミチン酸塩をグルセプテート、本発明化合物のための適切な薬学的に受け入れられる陰イオンは、酢酸塩、ベンゼン・スルホン酸塩（ベシレート）、ベンゾアート、重炭酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、カンファースルホン酸、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸エステル、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレアート、リンゴ酸塩、マンデル酸、メタンスルホン酸塩、ムケート、硝酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリ・フルオロ酢酸塩、ｐ—トルエンスルホン酸塩、アセト・アミド・ベンゾアート、アジピン酸塩、アルギン酸塩含む
など櫛状の、櫛状のポリマー、フェニルエチルバルビツール酸、ピクリン酸塩、ピドロ酸、プロピオン酸塩、ロダニド、サリチル酸塩、セバシン酸、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トシレート。所望の塩は、ｑｕａｔの合成において、得られるどんな反イオンのイオン交換によって、でも得られることが可能である。これらの方法は、技術の人にとって周知である。薬学的に受け入れられる反イオンが医薬組成物を調製するために好まれるにもかかわらず、他の陰イオンは合成中間体として全く受け入れられる。化合物が酸性側鎖を含むときに、本発明の化合物のための適切な薬学的に受け入れられる塩基付加塩はリジン、Ｎ，Ｎ´—ジ・ベンジル・エチレンジアミン、クロロ・プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ—メチル糖アミン）およびプロカインから作られるアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛または有機塩類から作られる金属塩類を含む。]
[0033] 本願明細書において、用いられるｒａｃｅｍｉｃ、ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃおよびｓｃａｌｅｍｉｃであるか鏡像異性的に純粋な化合物の図式表示は、Ｍａｅｈｒ Ｊ。化学Ｅｄからとられる。６２、１１４—１２０の（１９８５）：中実および壊れた楔は、対掌性要素の絶対の構成を意味するために用いる、波形の線および一つの細い線は、それが表す結合が生成できるいかなる立体化学的意味の否定も示す、固体および切れ切れの太線は、示される相対的な構成を示しているが、ｒａｃｅｍｉｃな文字を意味している幾何学的な記述である、そして、点であるか切れ切れの線が不確定の絶対の構成の鏡像異性的に純粋な化合物を意味する及び、概略をくさびでとめる。]
[0034] 「保護」、「脱保護しているおよび」「被保護」機能に関連した用語は、この用途の全体にわたって発生する。この種の用語が、従来技術において、技術の人に十分理解されて、一連の試薬での経時的な治療を必要とするプロセスの前後関係において、使われる。その前後関係において、保護グループはグループに関連する。そして、それはそれがさもなければ反応する、しかし、反応が望ましくないプロセスステップの間、機能をマスキングするために用いる。保護グループは、そのステップで反応を防止するが、第一の機能を露出させるために、その後取り出されることができる。除去または「脱保護」は、機能が妨げる反応または反応の完成の後発生する。このように、一連の試薬が特定されるときに、本発明の処理において、そのままに、通常の技術の人は「グループを保護する」ように、適切であるそれらのグループを直ちに心に描くことができる。適切なグループは、このため化学（例えばＴ．ＷによるＯｒｇａｎｉｃ ＳｙｎｔｈｅｓｉｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ）の分野の標準教科書で述べられる。グリーン［ジョン・ワイリー、ニューヨーク、１９９１］。そして、それは、本願明細書に引用したものとする。]
[0035] 有機化学者により利用される省略形の総合的なリストが、各Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙジャーナル量の第１の問題に表示される。リスト（それは「Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓの標準Ｌｉｓｔ」という題名の表に典型的に示される）は、本願明細書に引用したものとする。]
[0036] 一般に、例えば、その変更態様の下で、または、それにより記載されているように、本発明の化合物は一般の反応方式において、例示される方法により準備されることができる。そして、直ちに利用できる開始材料、試薬および従来の合成手順を使用する。これらの反応において、公知でそれ自身において、あるが、ここで言及されない異型を利用することも、可能である。開始材料は、市販である、実施例にて説明したように、合成する、または、従来技術において、よく技術の人に知られている方法によって、得られることが可能である。]
[0037] ＰＤＥ４抑制剤は、臨床研究の有効な治療薬であることを示した。例えば、シロミラストの管理および喘息およびＣＯＰＤを患っている患者に対するｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（ＰＤＥ４抑制剤）は初めに優れた結果を示した。但し、シロミラストの効果は長期の審判［Ｌｉｐｗｏｒｔｈ、Ｌａｎｃｅｔ ３６５、１６７—１７５の（２００５）］に消えた。遺伝子の研究は、ＰＤＥ４Ｄと虚血性脳卒中の間に関連を明らかに示した（Ｇｒｅｔａｒｓｄｏｔｔｉｒその他２００３。自然遺伝学。３５、１—８）。Ｌ—４５４，５６０、選択的なＰＤＥ４抑制剤は生体内で［ホワンその他Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ７３、１９７１—１９８１の、２００７］ネズミ・モデルの学習を改善することを示した。これは、選択的なＰＤＥ４抑制剤が学習障害、記憶喪失（例えばアルツハイマー病）および他の認識機能不全を治療することに役立つことを示唆する。Ｒｏｌｉｐｒａｍ（他の選択的なＰＤＥ４抑制剤）は、霊長類［リュッタンその他、２００８、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９６、６４３—６４８（２００８）］のと同様に複数の齧歯目のモデル［Ｂｌｏｋｌａｎｄその他、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ １２、２５１１—２５２３の、２００６］の認識を強化することを示した。Ｒｏｌｉｐｒａｍも、従来技術において、技術の人によって、精神分裂症の有用性を予示すると認められるモデルにおいて、生体内にマウスの２つの別々の研究の結果を改善する［Ｋａｎｅｓその他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １４４、２３９—２４６の（２００７）、デイビスおよびグールド（Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）１１９、５９５—６０２の（２００５）］Ｒｏｌｉｐｒａｍは、ハンチントン舞踏病のネズミ・モデルの神経保護効果を呈することも示した［ＤｅＭａｒｃｈその他Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．２５、２６６—２７３の（２００７）］これは、ＰＤＥ４モジュレータが多くのＣＮＳ疾患を治療することに役立つことを示唆する。選択的ＰＤＥ４抑制剤（例えばｒｏｌｉｐｒａｍ）も、骨損失を扱うことに役立つ［八尾その他、Ｊ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ．Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔ。７、１１９—１３０の（２００７）］。]
[0038] 加えて、ＰＤＥ４抑制剤（ＹＭ９７６）はネズミの実験的に誘発された間質性膀胱炎の影響を改善することを示した。そして、排尿の頻度の減少および排尿［キッタその他、ＢＪＵ Ｉｎｔ．１０２、１４７２—１４７６の、２００８］の各時間の尿量の増加に結果としてなった。他のＰＤＥ４抑制剤（ＩＣ４８５）は、酒石酸妨害する膀胱［カイホその他ＢＪＵ Ｉｎｔ．１０１、６１５—２０の、２００８］の齧歯目のモデルのｔｏｌｔｅｒａｄｉｎｅ（過敏性の膀胱を扱うための市場に出された薬）として等しく有効なことを示した。これらの所見は、ＰＤＥ４抑制剤が膀胱過剰反応、炎症および痛みの兆しを扱うことに役立つことを示唆する。]
[0039] 生体内モデルの有用性を示している前述の研究に加えて、多くの著者は、抗うつ薬としてＰＤＥ４抑制と推定のユーティリティ間の接続を提案した［Ｈｏｕｓｌａｙその他、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ １０、１５０３—１５１９の（２００５）、Ｐｏｌｅｓｓｋａｙａその他、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．６１、５６—６４の（２００７）、すぐに。現在のＯｐｉｎ．Ｉｎｖｅｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ５、３４—３９の（２００４）］、そして、不安緩解剤として［チャンその他、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００７年８月１５日Ｅｐｕｂ、チェリーその他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １５１８、２７—３５の、２００１］Ｒｏｌｉｐｒａｍは、低下を改善するために、人間の臨床試験に示された［Ｈｅｂｅｎｓｔｒｅｉｔその他、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔ。２２、１５６—１６０の（１９８９）］他の考えられるユーティリティは、ピック病および癲癇を含むことができる。]
[0040] さらにまた、本発明の化合物、組成物および方法は、癌を治療することに役立ってもよい。ホスホジエステラーゼ活性は、血液学的な悪性と関係していることを示した［ラーナーその他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ。３９３、２１—４１の（２００６）、オガワその他、Ｂｌｏｏｄ ９９、３３９０—３３９７の、２００２］化合物は、以下の薬品、アルコール、アンフェタミン、抗精神病性薬物、抗レトロウイルス療法、ＭＤＭＡの一つ以上だけ誘発される認識障害を克服するために管理されることもできる（３，４—メチレンジオキシ—Ｎ—メチル・アンフェタミン、カンナビス、コカイン、δ—９テトラヒドロカンナビノール、デキストロアンフェタミン、ハロペリドール、ヘロインおよび他のアヘン剤（ケタミンおよびｍｅｔａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）。]
[0041] さらにまた、特に上記の通りに放射性同位元素で識別されるかまたは開花したおよび回転ラベルによって、公知技術の方法によって、ラベルをつけられるときに、本発明の化合物、組成物および方法はイメージング薬品として使用されることができて、診断または処理のための他の方向にあることができる。さらに、化学的に能動的なグループを有する本発明の化合物の変更態様がタンパク質標識化の用に供することができる及び、強固な支持上の本発明の化合物の固定することは親和性浄化のための有用性でありえた。]
[0042] ユーティリティの多数が上記を概説したために、コリンエステラーゼ抑制剤（例えばタクリン、ヒューペルジン、ドネペジル）と共に一般の式Ｉの化合物を管理することは有利でもよい、ＮＭＤＡ拮抗剤（例えばラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン）、カルパイン抑制剤（例えばＣＥＰ—３１２２）、臨床有効性を示した、しかし、機構が不明である（例えばｄｉｍｅｂｏｎ）酸化防止剤（ｅ．ｇ．ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ、補酵素Ｑ１０）および薬品。式Ｉの化合物は、認識を改善するために、以下の薬品の一つ以上と共に管理されることもできる：アミスルピリド、アトモキセチン、ブロモクリプチン、ブスピロン、カフェイン、クロルプロマジン、クロニジン、クロザピン、ジアゼパム、フルマゼニル、フルオキセチン、ガランタミン、グアンファシン、メチルフェニデート、イダゾキサン、モダフィニル、オランザピン、パロキセチン、ペルゴリド、フェノール・セリン、クエチアピン、リスペリドン、リバスティグミン、ＳＧＳ７４２およびスルピリド。]
[0043] 条件「扱う方法または防止すること」は、改善、防止または障害に伴う症状および／または効果の除去を意味する。「防止である」という本明細書で用いられる用語は、急性発症に前もって対処するかまたは鈍磨させるために前もって薬剤を投与することに関連する。医術（それに、現在の方法クレームは、目指す）の通常の技術の人は、「妨げる」という用語が絶対の用語でないと認める。医術において、実質的に可能性または状態の重大性を減弱させるために薬の予防投与に関連することは理解される。そして、これは出願人の請求項において、意図される感覚である。ここで使用しているように、患者の「治療」の参照は、予防を含むことを目的とする。]
[0044] 「哺乳類」という用語が、その辞書感覚において、使われる。人間は哺乳類のグループに含まれる。そして、人間は方法の好適な主題である。]
[0045] 治療される認識障害は以下の障害の一つ以上から生じる、いずれがそれ自身においてそうすることができないかＰＤＥ４異常と必然的に関係している：急性痛、ＡＤ／ＨＤ−注意欠損活動亢進障害、エイズ痴呆複合体、アルコール中毒、アンフェタミン中毒、扁桃核海馬切除、神経性食欲不振症、前方体壁の損傷、反社会的行動、反社会的人格障害、懸念、自閉症、基底神経節病変、双極性障害、境界性人格障害、前屈症、カプグラ症候群、カルチノイド症候群、頸動脈内膜剥離術手術、慢性の薬誤用、慢性疲労症候群、慢性職業性溶解力ある脳症、慢性的な痛み、脳虚血、冠状動脈バイパス手術、批評的な疾患を必要としている集中治療、痴呆アルツハイマー—タイプ（ＤＡＴ）、レヴィー小体痴呆タイプ、正面のタイプの痴呆、虚血によって生じる痴呆、歯の痛み、発達上の失読症、糖尿病、背外側正面の皮質の圧縮、ダウン症、薬物乱用、異常実行の症候群、線維筋痛、前頭葉の損傷、前頭葉切除、正面の異型前頭側頭骨痴呆、グルテン運動失調、幻覚症、頭部外傷、聴覚損失、心臓病、心不全、重い社会的な飲酒、肝性脳症、ヘロイン中毒、ヘルペス脳炎、海馬萎縮、ＨＩＶ／エイズ、ハンチントン舞踏病、水頭症、過剰コルチゾール血症、骨過形成前頭筋ｉｎｔｅｒｎａ、高血圧、原因不明の痛み、不眠症、コルサコフ症候群、遅いパラフレニ、鉛暴露、左室収縮期の機能不全、眼窩前頭皮質病変、肝不全は、長く健康を潜水、マチャド—ジョセフ病、狂った帽子屋の疾患、躁病鬱病の影響と称する、鬱病、水銀中毒、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老化の軽度認知障害（ＭＣＩ）、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、複数のシステム萎縮、ナルコレプシ、ニューロン遊走障害、標準圧力水頭症、強迫性障害、有機リン系殺虫剤露出、パニック障害、パラフレニ、パーキンソン病、室周囲脳傷害、人格障害、鼻をならしているガソリン、フェニルケトン尿症、脳しんとう後症候群、早産必要とすること、集中治療、月経前不快性障害、漸進性核上麻痺、精神異常、精神病、疑わしい痴呆、腎臓癌、Ｒｏｉｆｍａｎ症候群、分裂情動障害、精神分裂症、季節性感情障害、自己危害、意味論的な痴呆、障語症、精神分裂症の社会的な撤回、溶解力がある脳症、脊椎披裂、スティール—リチャードソン—Ｏｌｚｓｅｗｓｋｉ症候群、固い人症候群、ｓｔｒｉａｔｏｃａｐｓｕｌａｒ梗塞部、くも膜下出血、物質濫用、遅行性顔面麻痺、側頭葉切除、側頭葉病変、耳鳴り、トゥレット症候群、一過性の脳虚血、外傷性脳損傷、抜毛癖、結節状硬化症および白質病変。]
[0046] 式Ｉの化合物が生化学薬品として管理されることが可能でもよい一方、しばしば、医薬品組成物の一部としてそれらを示すことが、好ましい。現在のものの実施態様に従って、そこの発明は、式Ｉまたはその薬学的に受け入れられる塩の化合物から成る医薬品組成物を提供されて、１と共にまたはより薬学的にそのキャリアおよび任意に一つ以上の他の治療的な成分である。キャリアは、製剤の他の要素と互換性を持つという意味において、「受け入れられなければならないおよび」その受取人に有害であってはならない。さらに、参照がその合成であるか薬学的に受け入れられる塩に独立クレームにおいて、なされるときに、明確な参照が従属クレームの塩類になされない場合であっても、この種の化合物にも関連するその独立クレームに従属する請求項が化合物の薬学的に受け入れられる塩類を含むことが理解されよう。]
[0047] 製剤は、口頭の、非経口（皮下である、皮内である、筋肉内である、静脈および関節内ものを含む）、直腸および局在（真皮（頬側）舌下腺を含んでいるおよび眼内）管理に適しているそれらを含む。最も適切なルートは、受取人の状態および障害次第でありえる。製剤は、単位用量形態において、都合よく提示されることができて、薬学で公知技術の方法のいずれかにより調製されることができる。この種の方法は関連にキャリアでその（「活性成分」）式Ｉまたは薬学的に受け入れられる塩または溶媒和化合物の化合物を持ってくるステップを含む。そして、それは一つ以上のアクセサリ成分を構成する。一般に、製剤は、一様に、そして、親密に液体担体または微細に分かれた固体担体または両方ともとともに関連に活性成分を持ってきて、そして、必要に応じて、製品を所望の製剤に成形することにより調製される。]
[0048] 経口投与に適している製剤は、別々のユニット（例えば各々活性成分の予め定められた量を含んでいるカプセル、カシェ剤または錠剤）として提示されることができる、粉または顆粒として、水性液体または非水溶液体の溶解または停止として、または水の油液体エマルジョンまたは油の水液体エマルジョンとして。活性成分は、大量瞬時投与、舐剤またはペーストとして示されることもできる。]
[0049] 任意に一つ以上のアクセサリ成分については、錠剤は、圧縮または成形によって、作られることが可能である。圧縮錠剤は、適切な機械において、粉または顆粒（任意に結合剤、潤滑油、不活性希釈剤、油をさすこと、能動的な表面または分散助剤を混ぜ合わせられる）のような流れるように動く形の活性成分を圧縮することにより調製されることができる。成形された錠剤は、適切な機械において、不活発な液希釈剤で湿る粉末状の化合物の混合物を成形することによって、作られることが可能である。錠剤は、任意に被覆されていることができるかまたは記録されることができて、その中の活性成分の継続された、遅延であるか、制御放出を提供するように調製されることができる。医薬品組成物は、以下を含むことができる：この表現が一つ以上の不活発な賦形剤（それは澱粉を含む）を含むことを目的とする及び「薬学的に受け入れられる不活性担体」多価アルコール、粒状化している薬品、微結晶性セルロース、希釈剤、潤滑油、結合剤、崩壊剤、など。必要に応じて、「薬学的に受け入れられるキャリア」も制御解放手段を含む，開示された組成物の錠剤適用量は標準水様であるか非水系技術により被覆されていることができる。]
[0050] 医薬品組成物は、他の治療的な成分、反固まっている薬品、防腐剤、甘味料、着色剤、味、乾燥剤、可塑剤、染料、などを任意に含むこともできる。いずれの種類の任意の成分は、製剤の安定性を保証するために、式Ｉの化合物と互換性を持たなければならない。例えば、人造ものは、必要に応じて、例えばラクトース、ブドウ糖、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、蔗糖、マルトース、ラフィノース、ｍａｌｔｉｔｏｌ、ｍｅｌｅｚｉｔｏｓｅ、スタキオース、ｌａｃｔｉｔｏｌ、ｐａｌａｔｉｎｉｔｅ、澱粉、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール、などを含む、他の添加物およびその水和物（そして、アミノ酸（例えばアラニン、グリシンおよびベタイン）およびペプチドおよびタンパク質）を含むことができるアルブミン。]
[0051] 薬学的に受け入れられるキャリアおよび薬学的に受け入れられる不活性担体および上述した添加された成分として賦形剤の実施例は、結合剤、充填材、崩壊剤、潤滑油、抗菌薬およびコーティング薬品を含むが、これに限定されるものではない。]
[0052] 成人の人間のための用量範囲は、経口的に通常、０．００５ｍｇから１０ｇ／日まである。錠剤または別々のユニットにおいて、設けられているプレゼンテーションの他の形は、この種の投与量で、または、通常１０ｍｇ〜２００ｍｇのまわりの同じこと（たとえば、５ｍｇ〜５００ｍｇを含んでいるユニット）の倍数として効果的である式Ｉの化合物の量を都合よく含むことができる。患者に与えられる化合物の正確な量は、付き添いの医師の責任である。しかしながら、使用される用量は多くの要因に依存する。そして、患者（治療されている正確な障害）およびその厳しさの年齢および性交を含む。]
[0053] Ａ用量単位（例えば口の用量単位）、例えば、１から含むことができる〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、２〜５００ｍｇ、３〜１００ｍｇ、５〜２０ｍｇ、本願明細書において、記載されている化合物の５〜１００ｍｇ（例えば１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ）。]
[0054] 医薬品組成物およびそれらの製剤についての付加的情報のために、例えば、レミントンを参照：Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０のエディション、２０００年のサイエンスおよびＰｒａｃｔｉｃｅ。薬品は、例えば、静注、筋内注射、皮下注入、腹腔内注射により投与されることができる。そして、局所で、舌下である。そして、関節内である（ジョイントにおいて、）。そして、皮内である。そして、頬側で、眼である（眼内ものを含む）。そして、あるいは、他のルートによって、ｉｎｔｒａｎａｓａｌｙである（カニューレを使用することを含む）。水性液体または非水溶液体の、水の油液体エマルジョンまたは油の水液体エマルジョンとしての、リポソーム型製剤（ＥＰ ７３６２９９，ＷＯ ９９／５９５５０およびＷＯ ９７／１３５００を参照、例えば）を経たｍｉｃｅｌｌａｒ製剤（を参照、例えばＷＯ ９７／１１６８２）を経た、ＷＯ ０３／０９４８８６に記載されている製剤を経た、または、若干の他の形の溶液または停止として、薬品は、例えば、活性成分、ゲル、ペレット、ペースト、シロップ、大量瞬時投与、舐剤、泥漿、カプセル、粉、顆粒の予め定められた量を含んでいる錠剤または地位として経口投与されることができる。薬品は、ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙに投与されることもできる（すなわち貯蔵部—タイプまたはマトリックス—タイプ・パッチ、極微針、熱ｐｏｒａｔｉｏｎ、皮下注射針、イオン導入、エレクトロポーレーション、超音波またはｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ、ジェット・インジェクションまたは前の方法、プラウスニツその他２００４、ネイチャーＲｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇディスカバリー３：１１５のいずれかの組合せの他の形を介して）。薬品は、例えば、傷ついた血管に対する不当な扱いの現場に局所投与されることができる。薬品は、ステントに被覆されていることができる。薬品は、アメリカ２００２００６１３３６に記載されているヒドロゲル粒子製剤を用いた高い速度トランス真皮粒子注入技術を使用して投与されることができる。付加的な粒子製剤は、ＷＯ ００／４５７９２、ＷＯ ００／５３１６０およびＷＯ ０２／１９９８９に記載されている。トランス真皮製剤を含んでいる石膏および吸収プロモータ・ジメチル・イソソルビドの例は、ＷＯ ８９／０４１７９で見つかることができる。ＷＯ ９６／１１７０５は、トランス真皮管理に適している製剤を提供する。エージェントは、形で坐薬を投与されることができるかまたは他の膣であるか直腸手段によって、いることができる。薬品は、ＷＯ ９０／０７９２３にて説明したように、膜内外製剤において、投与されることができる。薬品は、アメリカ６，４８５，７０６に記載されている脱水粒子を経て、非侵襲的に投与されることができる。薬品は、ＷＯ ０２／４９６２１にて説明したように、腸溶性薬製剤において、投与されることができる。薬品は、アメリカ５，１７９，０７９に記載されている製剤を使用して、ｉｎｔｒａｎａｓａｌｙに投与されることができる。非経口的注射に適している製剤は、ＷＯ ００／６２７５９に記載されている。薬品は、アメリカ２００３０２０６９３９およびＷＯ ００／０６１０８に記載されているカゼイン製剤を使用して投与されることができる。薬品は、アメリカ２００２００３４５３６に記載されている粒子の製剤を使用して投与されることができる。]
[0055] 薬品は、単独で、または、他の適切な構成要素と結合して、気管内滴下（シリンジによる肺への溶液の配送）、リポソームの気管内配送、吸入（シリンジによる粉製剤の投与または肺への他のいかなる類似の装置も）およびエアゾール吸入を含むがこれに限らずいくつかの技術を利用している肺ルートにより投与されることができる。エアゾール（例えば、ジェットまたは超音波ネビュライザ、メーターで測られた用量吸入器、ＭＤＩｓ）および乾燥したＰｏｗｄｅｒ吸入器、ＤＰＩｓが、鼻腔内アプリケーションで用いられることもできる。エアロゾル製剤は、ガス状の媒体の固体材料および液液滴の安定な分散液またはサスペンションで、加圧受け入れられる推進体（例えばハイドロ・フルオロ・アルカン類（ＨＦＡｓ（すなわちＨＦＡ—１３４ａおよびＨＦＡ—２２７）またはその混合）、ジクロロジフルオロメタン（またはＰｒｏｐｅｌｌａｎｔｓ １１、１２および／または１１４の混成のような他のクロロフルオロカーボン推進体）、プロパン、窒素、など）に入れられることが可能である。肺製剤は浸透性エンハンサ（例えば脂肪酸および糖類）を含むことができる。そして、薬品、酵素阻害物質（例えば、プロテアーゼ阻害剤）、補助剤（例えば、グリココール酸（ｓｕｒｆａｃｔｉｎな）幅８５およびナファモスタット）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール）およびエタノール（通常５％、しかし、おそらく、重量によって、最高２０％まで）をキレート化する。それが計量バルブの機能を高めることができて、場合によっては分散の安定性を改善することもできるにつれて、エタノールはエアゾール組成物に共通に含まれる。肺製剤は、そこにおいて、アメリカ６，５２４，５５７および参照に記載されている胆汁酸塩およびそれらを含むが、これに限定されるものではない界面活性剤を含むこともできる。それらの一部も報告では製剤の化合物の吸収を強化するという点で、アメリカ６，５２４，５５７（例えば、Ｃ８—Ｃ１６脂肪酸性塩、胆汁酸塩、リン脂質）またはアルキル糖類に記載されている界面活性剤は有利である。また、適当なキャリアを混ぜ合わせられて、乾燥したＰｏｗｄｅｒ吸入器との接続用に構成される活性化合物の治療上有効量から成る乾燥粉製剤が、本発明で適切である。本発明の乾燥粉製剤に加えられることが可能である吸収エンハンサは、アメリカ６，６３２，４５６に記載されているそれらを含む。ＷＯ ０２／０８０８８４は、粉の表層変更態様のための新規な方法を記載する。エアロゾル製剤は、アメリカ５，２３０，８８４、アメリカ５，２９２，４９９、ＷＯ ０１７／８６９４、ＷＯ ０１／７８６９６、アメリカ２００３０１９４３７、米国２００３０１６５４３６およびＷＯ ９６／４００８９（それは、植物油を含む）を含むことができる。吸入に適している持続的放出製剤は、ＷＯ ０１／１３８９１、ＷＯ ０２／０６７９０２、ＷＯ ０３／０７２０８０およびＷＯ ０３／０７９８８５において、と同様に米国の２００１００３６４８１Ａ１、２００３０２３２０１９Ａ１および米国の２００４００１８２４３Ａ１において、記載されている。微粒子を含有している肺製剤は、ＷＯ ０３／０１５７５０、アメリカ２００３０００８０１３およびＷＯ ００／００１７６に記載されている。安定ガラス質のステート粉を含有している肺製剤は、アメリカ２００２０１４１９４５およびアメリカ６，３０９，６７１に記載されている。アメリカ６，２９０，９８７がエアゾールまたは他の手段を介して投与されることができるリポソーム・ベースの製剤を記載する及び、他のエアロゾル製剤はＥＰ １３３８２７２Ａ１ ＷＯ ９０／０９７８１、米国５，３４８，７３０、アメリカ６，４３６，３６７、ＷＯ ９１／０４０１１およびアメリカ６，２９４，１５３に記載されている。吸入のための粉製剤は、アメリカ２００３００５３９６０およびＷＯ ０１／６０３４１に記載されている。薬品は、アメリカ２００１００３８８２４にて説明したように、鼻腔内に投与されることができる。]
[0056] 緩衝された塩性および類似の溶媒の薬剤の解決は、ネビュライザのエアゾールを生成するために、共通に使用される。単純なネビュライザは、ベルヌーイの原理に作用して、スプレー粒子を生成するために、空気または酸素の流れを使用する。より複雑なネビュライザは、スプレー粒子をつくるために、超音波を使用する。レミントンがＰｈａｒｍａｃｙのサイエンスおよびＰｒａｃｔｉｃｅである及び、両方のタイプは公知技術で、スプロールのアメリカのＰｈａｒｍａｃｙのような薬学の標準教科書に記載されている。エアゾールを生成する他の装置は圧縮ガス、通常ヒドロフルオロカーボン類およびクロロフルオロカーボン類を使用する。そして、これらの装置が同様に標準教科書（例えばスプロールおよびレミントン）に記載されている，それは薬剤および加圧容器のいかなる必要な賦形剤も混ぜ合わせられる。]
[0057] 薬品は、半減期を改善するために、リポソームに組み込まれることができる。薬品は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）チェーンに接合されることもできる。ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎのための方法およびＰＥＧ—接合体（すなわちＰＥＧ系ヒドロゲル、ＰＥＧ改質リポソーム）を含有している付加的な製剤は、ハリスおよびＣｈｅｓｓ（ネイチャーＲｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇディスカバリー２）において、見つかる：２１４—２２１およびその中の参照。薬品は、ｎａｎｏｃｏｃｈｌｅａｔｅまたはｃｏｃｈｌｅａｔｅな配達車両（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓインターナショナル）を介して投与されることができる。薬品は、アメリカ５，２０４，１０８に記載されてそれのような製剤を使用している届けられたトランス粘液皮肉（すなわち粘膜表面（例えば膣、目または鼻）全体に）でありえる。薬品は、ＷＯ ８８／０１１６５にて説明したように、マイクロカプセルにおいて、調製されることができる。薬品は、アメリカ２００２００５５４９６、ＷＯ ００／４７２０３およびアメリカ６，４９５，１２０に記載されている製剤を使用して、内部経口的に投与されることができる。薬品は、ＷＯ ０１／９１７２８Ａ２に記載されているナノ・エマルジョン製剤を使用して届けられることが可能である。]
[0058] 一般に、例えば、その変更態様の下で、または、それにより記載されているように、式Ｉの化合物は一般の反応方式において、例示される方法により準備されることができる。そして、直ちに利用できる開始材料、試薬および従来の合成手順を使用する。これらの反応において、公知でそれ自身において、あるが、ここで言及されない異型を利用することも、可能である。]
[0059] 本発明はＰＤＥ４酵素阻害を呈している化合物に関する。そして、一般の式Ｉを有する。]
[0060] 一実施例において、Ｒ３がＨ以外の及びＲ２がピラゾリルであるかまたはフェニルを置換した，ＸはＣＲ５である。他の実施形態では、Ｍは、直接の結合から選択される—ＣＨ２——ＣＨ（ＯＨ）−—Ｃ［］（ＣＨ３）（ＯＨ）−—Ｃ［］（ＣＨ３）（ＮＨ２）−—Ｃ（＝Ｏ）−—Ｏ——ＮＨ——Ｎ（ＣＨ３）−—Ｓ（Ｏ）ｎ——ＣＨ２ＮＨ——ＣＨ２ＣＨ２——ＣＨ＝ＣＨ——ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ——ＣＨ２Ｏ—及び]
[0061] 式Ｉの化合物の２つの亜属が、ある。第１、そこにおいて、Ｘは、ＮまたはＮ→Ｏで、公式により表される：]
[0062] 第２、そこにおいて、Ｘは、ＣＲ５である公式によって、表す：]
[0063] 一実施例において、Ｒ１は、置換されたフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２がピラゾリルであるかまたはフェニルを置換した及び、Ｒ１はフェニルである。他の実施形態では、Ｒ２がピラゾリルであるかまたはフェニルを置換した及び、Ｒ１は置換されたフェニルである。]
[0064] 他の実施形態では、Ｒ１は、非置換複素環である。他の実施形態では、Ｒ１は、置換された複素環である。両方の複素環実施態様において、ｔｈｅ複素環は、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロ・イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ—オキシド、ピリミジン、チエン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、プリン、イミダゾロピリジン、ピラジン、チアゾール・イジンから選択されることができる、イソ・チアゾール（１，２—チアジン—１，１—二酸化物、２，６，７—トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン）キヌクリジン（イソ・チアゾール・イジン）ベンゾイミダゾール（チア・ジアゾール）ベンゾピラン（ベンゾチアゾール）ベンゾ・トリアゾール（ベンゾキサゾール）ベンズオキサジアゾール（テトラヒドロフラン）テトラヒドロ・ピラン（ベンゾチエン）チア・モルホリン（チア・モルホリン・スルホキシド）チア・モルホリン・スルホン（オキサ・ジアゾール）トリアゾール（テトラゾール）イソ・インドール（ピロロピリジン）トリアゾロピリジン、そして、ジヒドロ、そして、特に名づけられるかどうか、テトラヒドロその同種。例えば、インドールのジヒドロ同種は、ｉｎｄｏｌｉｎｅまたはジヒドロ・インドールである、ピリジンのテトラヒドロ同種は、ピペリジンである。さらなる態様において、Ｒ１は、ピラゾール（ベンゾジオキソール）から選択される任意に置換された複素環であるモルホリン（チアゾール）ピリジン（ピリジンＮ—オキシド）ピリミジン（チエン）オキサゾリジン（イソキサゾール）アゼチジン（ピペラジン）ピロリジン（イミダゾール）イミダゾリジン（イミダゾロピリジン）ピラジン（１，２—チアジン—１，１—二酸化物）ベンゾイミダゾール（チア・ジアゾール）ベンゾ・トリアゾール（ベンゾキサゾール）オキサ・ジアゾール（トリアゾール）テトラゾール（イソ・インドール）ピロロピリジン、トリアゾロピリジンおよびそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ同種。]
[0065] 実施例において、置換されたフェニルまたは置換された複素環は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニルから選択される置換分によって置換される、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ・アルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキル・アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキル（ヒドロキシ・アルキル）アミノ、複素環アルコキシ、１価のＳＨ基を含んで、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ，アミジノ、アリール、ベンジル、複素環、複素環アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環アミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ—複素環—アルキル—ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、複素環アルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、Ｎをメチル化されたアミノ酸およびＮをメチル化されたアミノ酸アミド。典型的なアミノ酸は、グリシン、アラニンおよびプロリンである。]
[0066] 他の実施形態では、置換されたフェニルまたは置換されたヘテロｃｙｃｌｅは、選択される置換分によって置換される—ＣＨ３—ＣＨ２ＣＦ３—ＣＦ３—ＣＨＯ—ＣＯＯＨ—ＣＮ、ハロゲン—ＯＨ—ＯＥｔ—Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２—Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ—Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２—ＣＯＯＣＨ３—ＣＯＯＥｔ—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３—ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＣＨ２ＣＯＯＨ—ＣＨ２ＣＯＯＥｔ—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ—Ｃ６Ｈ５—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ—Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３—ＣＨ２ＮＨ２—ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２—Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２—ＣＨ２ＯＨ—ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ—ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３—ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ—ＯＣＨ３—ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２—ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ—ＮＨＣＨ３—ＮＨＥｔ—ＮＨ（ｔＢｏｃ）—ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ—Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ—ＮＨＳＯ２ＮＨ２—ＮＨＥｔ—Ｎ（ＣＨ３）２—ＮＨ２—ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＮＨＳＯ２ＣＨ３—Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３—ＳＯ２ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ—ＣＨ２ＮＨＣＨＯ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ—Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ—Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、



第１の属の化合物の１つの実施態様は、Ｒ３がメチルまたはフルオロ・メチルであるそれらである、Ｒ６は、Ｈである、そして、Ｍは、そうである—ＣＨ２—または—ＣＨ２Ｏ。]
[0067] 実施例において、Ｒ２は、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式不飽和複素環、非置換二環式不飽和複素環およびフルオロを置換された二環式不飽和複素環から選択される。さらなる態様において、Ｒ２は、任意に置換されたフェニル、インドール、ベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンＮ—オキシドから選択される。さらなる態様において、Ｒ２は、メタ置換されたフェニル、インドール、ベンゾジオキソール、２，２—ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾ・オキサ・ジアゾール、ベンゾイミダゾール、５—（ピリジン—４—イル）［１，２，４］オキサ・ジアゾールから選択される、５—（ピリジン—４—イル）［１，３，４］オキサ・ジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、４—クロロ・ピラゾール、４—（ピリジン—４—イル）ピラゾール、６—クロロ・ピリジン、３—（トリフルオロメチル）ピラゾールおよびピリジンＮ—オキシド。]
[0068] 他の実施形態では、Ｒ２は、置換されたフェニルである：



そこにおいて、Ｒ７は、水素（ハロゲン）から、ニトロ（シアノ）に選ばれるハロ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、アルコキシル基で（Ｃ１—Ｃ６）、ヒドロキシ（Ｃ１—Ｃ６）、オキサ・アルキル、カルボキシ、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（—ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１—Ｃ６）アルキル・アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシ（Ｃ１—Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［アルキル］（Ｃ１—Ｃ６）アミノにかさをかぶせる。そして、１価のＳＨ基を含む、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アシルアミノ，アミジノ、フェニル、ベンジル、異型シクロ・イル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールオキシ、及びＲ８およびＲ１３は、ＨおよびＦと独立して選択される。更なる実施態様（Ｒ７が水素から選択される及びＲ１３がＨである及びＲ８）において、フルオロ，クロロ、シアノで、ブローモ（ニトロ）アセチル、トリフルオロメチル（メトキシ）トリフルオロメトキシ、オキサジアゾリル、テトラゾリル、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、メタンスルホンアミド、アミノ、メトキシ・メチル、ヒドロキシエチルおよびモルホリニル。]
[0069] 他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルから選択されて、任意に５つの幾つかの部分から成るヘテロアリールを置換して、任意に６会員を有するヘテロアリールを置換して、任意に４—７の幾つかの部分から成る非アリール複素環を置換して、任意にヒューズのついた自転車を置換した。]
[0070] 例えば、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルから選択されることができる、チアゾール、チア・ジアゾール、ピラゾール、オキサ・ジアゾール、イソキサゾール、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、テトラゾールおよびオキサゾールから選択される任意に置換された５つの幾つかの部分から成るヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジノン、ピリミジノン、ピリジノン、ピラジンおよびジアジンから選択される任意に置換された６つの幾つかの部分から成るヘテロアリール、幾つかの部分から成る非アリール複素環がテトラヒドロ・チオフェンから選択した任意に置換された５—ａｎｄ ６—ピペラジン、オキサゾリジノン、イミダゾリジノン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジノン、ピロリジンジオン、ピロリジン、ピペリジノン、ピペリジンジオンおよびトリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン、そして、ベンズオキサゾロン、インドール、イソインドリンジオン、２Ｈ—ピロロピリジンジオン、プリン、インドリンジオン、トリアゾロピリジノン、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサジアゾール、キノリンおよびキノロン類から選択される任意に置換されたヒューズのついた二環、そこにおいて、置換分は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、アルコキシル基で（Ｃ１—Ｃ６）、水酸基と独立して、カルボキシ、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（—ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１—Ｃ６）アルキル・アミノカルボニルに選ばれる。そして、カルボニル（オキソ）、アシル、ヒドロキシ（Ｃ１—Ｃ６）アルキルが（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［アルキル］（Ｃ１—Ｃ６）アミノにかさをかぶせる，シアノである。そして、１価のＳＨ基を含む、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸塩、スルホン・イミド、アシルアミノ，アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、ホルミルアミノ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１—Ｃ６）アルキルアミノ−（ＣＨ２）ｐ—ＮＲ１２ＣＯ—（ＣＨ２）ｑ—ＮＲ９Ｒ１０—ＮＨＳＯ２Ｒ１１—ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０—ＮＨＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０—ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０−（ＣＨ２）ｐ—ＮＨＣＯＲ９、ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０およびＮＲ１２ＣＯＯＲ１１、
Ｒ３は、選択される—ＣＨ３—ＣＨ２ＣＨ３—ＣＦ３—ＣＨＦ２及び—ＣＨ２Ｆ、
Ｒ５は、Ｈから選択される—Ｆ—ＯＨ—ＣＨ３—ＯＣＨ３—ＣＦ３—ＣＮ—ＮＨ２及び—Ｃ≡ＣＨ、
Ｒ２は、そうである
(a)フェニルおよびＲ７は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アセチル、ヒドロキシエチルから選択される—ＮＨ２—ＳＣＨ３、メトキシ・カルボニル—ＳＯＣＨ３—ＳＯ２ＣＨ３—ＯＣＨ３—ＯＣＦ３—ＣＮ—ＣＦ３—ＣＨ２ＯＣＨ３、または、
(b)ベンズオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、２，２—ジフルオロベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンＮ—オキシド、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシ・カルボキシ（Ｃ１—Ｃ６）アルキルから選択される、
Ｒ１０は、あるいは、一緒にとられて、Ｈ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル）である、または、
Ｒ９およびＲ１０は、一緒に、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルによって、任意に置換される複素環を形成する、
ｐは、０または１である、
ｑは、０、１または２である、
Ｒ１１は、線形（Ｃ１—Ｃ６）アルキルである、
Ｒ１２は、Ｈまたは（Ｃ１—Ｃ６）アルキルである、または、
２つの隣接する置換基は、一緒に任意に置換された融合複素環を形成する。Ｒ５がＨであるときに、Ｒ３がそうであって—テストされて、作動中であるとわかった化合物がＲ８があるそれらである，ＣＨ３およびＲ１は置換されたか非置換ピラゾールである—ＮＯ２またはＲ８は、任意に置換された、融合複素環を形成する２つの隣接する置換分を表す。Ｒ３がそうである，Ｒ５がＨである時—ＣＨ３、Ｒ２は、そうである—ＣＦ３およびＲ１が、そうである



合成ものは、第一のふるい分けにおいて、作動中であるように見えない。Ｒ１がそうである及びＲ３がそうである，Ｒ５がＨである時—ＣＨ３、Ｒ２は、そうである—ＮＯ２



合成ものは、第一のふるい分けにおいて、作動中であるように見えない。そして、Ｒ３がそうである，Ｒ５がＨである時—ＣＨ３、Ｒ２は、そうである—ＯＣＨ３、または—ＣＯＣＨ３およびＲ１が、そうである



合成ものは、第一のふるい分けにおいて、作動中であるように見えない。]
[0071] 第２の属の化合物の一実施例は、公式を有する



そこにおいて、Ｒ１ａは、フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４—７の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた二環である、
Ｒ１４は、Ｈから選択される—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ—ＣＨ３—ＣＨ２ＣＦ３—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３—ＮＨＣＨ３—ＮＨＥｔ—ＮＨ（ｔＢｏｃ）—ＣＨＯ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ—ＮＨＳＯ２ＮＨ２—ＮＨＥｔ—Ｎ（ＣＨ３）２—ＮＨ２—ＣＯＯＨ—Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＣＨ２ＣＯＯＨ—ＣＨ２ＣＯＯＥｔ—ＣＮ—ＯＣＨ３—ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ—ＮＨＳＯ２ＣＨ３—Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３—ＯＨ—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２—ＣＨ２ＮＨ２—ＣＨ２ＯＨ—ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ—ＳＯ２ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ—ＣＨ２ＮＨＣＨＯ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ—ＣＯＯＣＨ３—ＣＯＯＥｔ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ—ＮＨ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ—ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３—ＯＥｔ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）—ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２—ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、3′—ニトロ—６—メトキシ・ビフェニル—３—イルメチル、テトラヒドロイミダゾール—２—１上のイル、３—メチルテトラヒドロイミダゾール—２—１—１—イル、ピラゾール—１—イル、



Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び—ＮＨＳＯ２ＮＨ２、または、
Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する、
Ｒ２７は、水素（ハロゲン）から、ニトロ（シアノ）に選ばれるハロ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、アルコキシル基で（Ｃ１—Ｃ６）、ヒドロキシ（Ｃ１—Ｃ６）、オキサ・アルキル、カルボキシ、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（—ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１—Ｃ６）アルキル・アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシ（Ｃ１—Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［アルキル］（Ｃ１—Ｃ６）アミノにかさをかぶせる。そして、１価のＳＨ基を含む、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アシルアミノ，アミジノ、フェニル、ベンジル、異型シクロ・イル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールオキシ、
Ｒ２８は、ＨおよびＦから選択される、または、
Ｒ２８とＲ２７は、５会員を有する環を形成する。]
[0072] それらが取り付けられるフェニルとＲ２８が以下から選択される及び残りがＲ２７から形をなすように、更なる実施態様において、Ｒ２７およびＲ２８は３つのおよび４つの位置で融合複素環を表す：]
[0073] 他の実施態様において、Ｒ２７はハロゲンから選択されて、ニトロ基で、アセチルで、ヒドロキシエチルで、アミノで、メチルチオで、トリフルオロメチルで、メトキシ・メチルで、メトキシ・カルボニルで、トリフルオロメトキシで、シアノで、１，３，４—チアジアゾール—２—イルである、または、Ｒ８がメチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシである及び、一緒にＲ７を持っていかれる。前述の実施態様において、Ｒ１ａは、ベンゼン環から選択されることができる、トリアゾール、ピリジンまたはピリジン—Ｎ—オキシド、ピラゾール、テトラヒドロ・チオフェン、イミダゾール、ピリミジン、チア・ジアゾール、そして、イミダゾピリジン。]
[0074] 本発明の実施形態において、Ｒ５は、フルオロ、Ｈ、ＣＮまたはＯＨである。他の実施態様において、Ｒ３は、メチルまたはフルオロ・メチルである。]
[0075] 本発明の化合物の他の実施態様は、公式を有する。]
[0076] これらの化合物において、Ｒ３は、メチルまたはフッ化メチルである、Ｙは、ＣＨまたはＮである、Ｒ２７ａは、ハロゲン（シアノ）アセチル、メチルチオ、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される、Ｒ１６が選択される及び—ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ１８Ｒ１９及び



そこにおいて、



４—７の員環は、その窒素によって、取り付けられる複素環である、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１—Ｃ６）アルキルからそれぞれに選択される、Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１—Ｃ６）アルキルから選択される−［（Ｃ１—Ｃ６）アルキル］ＣＯＯＨおよび−［（Ｃ１—Ｃ６）アルキル］ＣＯＯ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、そして、Ｒ２０は、カルボン酸、カルボキサミド、カルボン酸エステル、主要な、第２であるか、第三期のアルコールおよび主要な、第２であるか、第三期のアミンから選択される。カルボン酸の実施例、カルボキサミド、カルボン酸エステル、主要な、第２であるか、第三期のアルコールおよび主要な、第２であるか、第三期のアミンは、含む—ＣＯＯＨ—ＣＯＮＨ２—ＣＯＮＨＣＨ３—ＣＯＮ（ＣＨ３）２—ＣＯＯＣＨ３—ＣＨ２ＯＨ—ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ—Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ—ＣＨ２ＮＨ２—ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２及び—Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２。さらなる態様において、Ｘは、ＣＨ、ＣＦまたはＮ→Ｏである、Ｍは、そうである—ＣＨ２—または—Ｓ、Ｒ２７ａは、クロロ（シアノ）アセチルおよびメチルチオから選択される、Ｒ１６が選択される及び—ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、



さらなる態様において、Ｙは、ＣＨである、Ｍは、そうである—ＣＨ２、Ｒ２７ａは、そうであるクロロ、そして、Ｒ１６は、そうである—ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９。更に更なる実施態様において、Ｒ１６は、そうである—ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９およびＲ１７（Ｒ１９がすべての水素である及びＲ１８）。]
[0077] フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４—７の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた二環（Ｒ１ａ）上の前述の置換基の例は、式ＶＩにより記載されていることができる：



ＶＩ
いずれで
Ｒ１４は、Ｈから選択される—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ—ＣＨ３—ＣＨ２ＣＦ３—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３—ＮＨＣＨ３—ＮＨＥｔ—ＮＨ（ｔＢｏｃ）—ＣＨＯ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ—ＮＨＳＯ２ＮＨ２—ＮＨＥｔ—Ｎ（ＣＨ３）２—ＮＨ２—ＣＯＯＨ—Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＣＨ２ＣＯＯＨ—ＣＨ２ＣＯＯＥｔ—ＣＮ—ＯＣＨ３—ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ—ＮＨＳＯ２ＣＨ３—Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３—ＯＨ—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２—ＣＨ２ＮＨ２—ＣＨ２ＯＨ—ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ—ＳＯ２ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ—ＣＨ２ＮＨＣＨＯ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ—ＣＯＯＣＨ３—ＣＯＯＥｔ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ—ＮＨ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ—ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３—ＯＥｔ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）—ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２—ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、3′—ニトロ—６—メトキシ・ビフェニル—３—イルメチル、テトラヒドロイミダゾール—２—１上のイル、３—メチルテトラヒドロイミダゾール—２—１—１—イル、ピラゾール—１—イル、



Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び—ＮＨＳＯ２ＮＨ２、または、
Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する。]
[0078] ある種の実施形態では、Ｒ３は、選択される—ＣＨ３—ＣＨ２ＣＨ３—ＣＦ３—ＣＨＦ２及び—ＣＨ２Ｆ。ある種の実施形態では、Ｒ５は、Ｈから選択される—Ｆ—ＯＨ—ＣＨ３—ＯＣＨ３—ＣＦ３—ＣＮ—ＮＨ２及び—Ｃ≡ＣＨ。ある種の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、アセチル、ヒドロキシエチルから選択される—ＮＨ２—ＳＣＨ３、メトキシ・カルボニル—ＳＯＣＨ３—ＳＯ２ＣＨ３—ＯＣＨ３—ＯＣＦ３—ＣＮ—ＣＦ３—３つのおよび４つの位置のＣＨ２ＯＣＨ３およびオキサ・ジアゾールおよび融合複素環。]
[0079] 化合物Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、フルオロ、Ｈ、ＣＮまたはＯＨでもよい。化合物Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、メチルまたはフルオロ・メチルでもよい。（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌは、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＦ３を含むことを目的とする。）]
[0080] パラグラフ［００６９］において、確認されるそれらを除いて、前述の親Ｉ属およびその亜属に入っている化合物の全てはＰＤＥ４抑制剤として有効である、しかし、すべての化合物が新しいというわけではない。特に、特定の周知の種はＩ属に入る。但し、ＰＤＥ４を阻害する際の有用性はこれらの種のために示唆されなかった。検査に応じて、請求項から除外された化合物がこの用途の発明者に特許性があることを分かることができる、それは、その付加的な種および属を見つけられることもできる現在除外するこの用途の発明者に特許性があない。いずれにせよ、種の除外および出願人の請求項の属は、特許起訴の人工産物と考えられることになっていて、発明者の概念またはそれらの発明の説明を反映しないことになっている。本発明は、構成態様において、市民の所有において、あるもの以外の式Ｉのすべての活性化合物である。特に、文献の検索は、Ｒ２が５会員を有する環複素環である，ＭがＣＨ２である，Ｒ３がメチルである，ＸがＮであるその特定の化合物を示す、Ｒ１が置換されたテトラリンである及び、公知である。Ｒ１が５会員を有する環複素環である，ＭがＣＨ２である，Ｒ３がメチルである，ＸがＮである同じように特定の化合物、そして、Ｒ２置換されたテトラリンである公知である。]
[0081] 一般に、例えば、その変更態様の下で、または、それにより記載されているように、本発明の化合物は一般の反応方式において、例示される方法により準備されることができる。そして、直ちに利用できる開始材料、試薬および従来の合成手順を使用する。]
[0082] 通常、式Ｉの化合物、そこにおいて、２つのビアリール・グループがＣ—Ｃ結合により連結される及び、Ｒ２は置換されたアリール／ヘテロアリールである、望ましい機能Ｗを含んでいる適切に官能化されたアルコキシ・アリール・エーテル誘導体から準備されることができる、そこにおいて、Ｗは、例えばＣＨ、Ｎ、ＣＯＨ、ＣＦ、など（ルートＡ、Ｓｃｈｅｍｅ Ａ１）でもよい。概してスズキまたはシュティレ結合（Ｇ１→Ｇ２）を経て、ビアリール部は、最初に造られることが可能である。このような場合、Ｙ＝ハロゲンまたはＯＳＯ２Ｒ（ＯＴｆ、ＯＮｆ）および他の試薬は、Ｒ２—Ｂ（ＯＲ）２またはＲ２—ＳｎＲ３または万力ｖｅｒｓａである、そこにおいて、Ｒ２—ハロゲンは、Ｙとしてボロナート／ｂｏｒｏｎｉｃ酸またはトリ・アルキル・スズを含んでいるＧ１に連結する。Ａが炭素から派生した置換基（例えばＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｒ）であるときに」、ＣＮなどを。これらのグループが、ＤがハロゲンまたはＯＴｆ、ＯＮｆまたはＯＣＯＯＲである中間のＧ３を提供するために変わる」、置換分（Ｒ１）が使用することによって、導かれるように、遷移金属はカップリング反応（例えばスズキ、シュティレまたはネギシ反応）に触媒作用を及ぼした（炭酸塩）。タイプＧ４の化合物までの代わりのルートは、Ｒ１およびＲ２断片の編入の順序を基本的に逆転させることが必要である。Ｓｃｈｅｍｅ Ａ１において、強調されるように、ルートＢはＧ６の形成を許容する、そこにおいて、Ｒ２断片は、実施例スズキ（シュティレ結合）のためのシーケンス（Ｇ１—Ｇ２のために使用されるケミストリーに類似した）の後のステージに導かれる。]
[0083] 《反応工程式Ａ１》]
[0084] １つはＲ１を取り付けることができる。そして、それは綱グループＭの広い怒りによる中心芳香環（Ａｒ）に対するアリール（複素環（非周期的）脂肪族化合物または他のいかなる望ましい種類の機能も）でもよい。中心芳香環（Ａｒ）はすでに取り付けられるＲ２グループを備えるビアリール環システムでもよい、または、Ｒ２グループはＲ１のそれに続いて取り付けられることが可能である。リンカー・グループＭは、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳからなる一つ以上の原子の線形連鎖でもよい。リンカー・グループＭは、アミド、スルフォンアミド、スルホンまたはケトンを含むがこれに限らず機能から成ることもできる。これらの例証された官能基の多数が複数の方法（例えば、Ａｒ—ＣＨ２—Ｏ—Ｒ１またはＡｒ—Ｏ—ＣＨ２—Ｒ１）で取り付けられることが可能であることは、当業者に明らかである。Ｍグループ（例えばＳまたはＯ）を有するそれらの化合物を考慮して、ヘテロ原子は、最初はＡｒまたはＲ１グループにおいて、あってもよい。２つのグループがどのようにそれから加わられることが可能であるかという若干の実施例が、求核芳しい置換、金属を活性化された継手および求核置換（方式Ａ２）である。どのパートナーがリンカー・ヘテロ原子を含むか、そして、いずれが反応パートナーとして役立つか決定するときに、ＡｒおよびＲ１グループの化学反応性はもちろん考慮されなければならない。例えば、芳香環システムで、電子—引上げがパラグラフを分類することが、周知である、または、オルト−離脱基（例えばハロゲン）に、求核置換のための芳香族のハロゲンの感受性は、許す。このように、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ、ケトン、ＣＮその他を含んでいるＡｒ１グループは、アリール—Ｍ—アリール（ヘテロアリール）中間体の形成を許容する。リンカー・グループＭは、更なる仕上げに従属してもよい。例えば、スルホンおよびアミンがアルキル化または縮小するアミノ化に従属できる及び、硫化物はスルホキシドに酸化されることができる。周知の合成変換は、綱グループＭ（例えばエーテル・アミド、スルフォンアミド、など）を作成するために用いることができる。前駆体ＡｒおよびＲ１グループの官能基位置は、上記したように、結合（例えば代わりのエーテル）の性質およびタイプを口述するために用いることができる。]
[0085] 《反応工程式Ａ２》]
[0086] キー断片ＡｒおよびＲ１は、カップリング反応を形成している非遷移金属触媒作用を及ぼされたＣ—Ｃ結合を使用して接続されることもできる。Ａ＝Ｈとき、Ｆｒｉｄｅｌｅ—クラフツ・アシル化またはアルキル化はＡｒおよびＲ１グループを統合するために使用されることができる。Ａｒ環の芳香族のパラグラフ—メトキシ基の化学反応性を与えられて、フリーデル—クラフツ・アシル化は、概して以下を含む：化合物Ｇ１０を形成する最適に精密にされたＲ１—ＣＯＣｌ（塩化酸）グループ。このケースＪ＝ＣＯにおいて。そして、それは、缶が第２のアルコール（概して水素化物系還元剤によって、）に減少すること。Ｒ´ＭｇＸまたはその他のこの種の有機金属化合物薬品が用いられる場合、Ｊ＝ＣＯグループはＲ´グループの同時追加を有する第三アルコールに変わることができる。他のバリエーションにおいて、Ｒ´ＭｇＸ—タイプ試薬の追加が第三期のアミン誘導体に結果としてなる及び、Ｊ＝ＣＯグループはイミンまたはオキシムを使用している標準的方法に変わることができる。必要に応じて、ＣＨ２グループ（Ｍ）に、Ｊ＝ＣＯグループは、多くの確立した方法を用いて減らされることができる。他のバリエーション（そのとき、Ａ＝Ｈ）において、アルデヒド基は、いずれのＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応も使用するか、またはジクロロ・メチル・メチルとのルイス酸（ＴｉＣｌ４、ＢＦ３．ＯＥｔ２その他）伝達された反応を使用して導かれることができる。アルデヒド官能性は、適切な遷移金属触媒作用を及ぼされた結合反応パートナーに、その後変わることができる。あるいは、ａｌｄｅｈｙｅが、Ｒ１を組み込むためにオレフィンまたはＣＨ２ＣＨ２結合を形成しているウィッティヒ反応のために使うことができる。さらにもう一つのバリエーションにおいて、置換基「Ａ」缶が様々な形のカルボニル（アルデヒドまたはケトン）またはイミン・グループであること。一つの実施例において、最適に精密にされた有機金属化合物Ｒ１グループ（例えばＲ１—ＭｇＸ）のアルデヒドＧ９（＝ＣＨＯ）への追加は、Ｊ＝Ｃ（Ｈ）ＯＨを有するＧ１０に結果としてなる。このアルコールの減少は、Ｍ＝ＣＨ２を有するＧ１１を引き起こす。Ｇ９がＡ＝ケトンまたはイミンを含む場合、類似のタイプの変換は当業者により使用されることができる。]
[0087] 《反応工程式Ａ３》]
[0088] あるいは、ＡｒとＲ１グループの間に反応を形成しているＣ—Ｃ結合は、Ｇ１２の綱領域Ｍ（方式Ｇ４）に存在する求核原子によって、Ｒ１上の離脱基の置換により達成されることができる。起動させているグループはＺ＝Ｈ（Ｚ＝ＣＯ２Ｒ−脱炭酸、または、Ｚ＝ＣＮ（脱シアノ）を提供するために取り出されることもできる、または、これらは他の官能基（例えばＺ＝ＣＨ２）に更に変わることができる）ＨまたはＣＨ２ＮＨ２。ＭＺがＣＨ２—ハロゲン化物またはＣＨ２—Ｏ—スルホン酸塩であるときに、Ｒ１断片はエーテル結合の形成を経て導かれることができる。これは、長さおよび組成物を変化させるスペーサ（Ｍ）によって、中心芳香環にＲ１の取付けを許容する。（方式Ａ４）]
[0089] 《反応工程式Ａ４》]
[0090] Ｒ１グループは、ヘテロｃｙｌｉｃを形成する非周期的中間体または複素環式芳香族化合物が鳴らすアセンブルされた形でもありえた。これらのケミストリーの実施例は、５—会員を有するヘテロアリール（例えばオキサ・ジアゾール、チア・ジアゾール、トリアゾール、Ｇ１７）の形アシル・ヒドラジド、Ｇ１６の形成を含む、２—ハロ—ケトンまたはオレフィンから生じるジ極地の付加環化反動からのチアゾールまたは５—会員を有する複素環または５—会員を有するヘテロアリール（Ｇ１８）［方式Ａ５］を形成するアセチルのグループ。あるいは、６—会員を有するヘテロアリールまたは複素環は、ｄｉｅｎｏｐｈｉｌｅまたはジエンに機能を抱いている適切に置換されたアルキル・アリール・エーテルを使用しているディールス—Ａｌｄｅｒ異型である—ディールス—Ａｌｄｅｒケミストリーを使用して形成されることができる。必要な非周期的前駆体は、先に述べた中間体（例えばアルデヒド、ハロゲン化アルキル）スキーム通りに、標準方法により合成されることができる。]
[0091] 《反応工程式Ａ５》]
[0092] Ｒ２グループがヘテロ原子（Ｎ）によるＡｒグループにリンクされるときに、これらのビアリール系は有機金属化合物により媒介されるアザ・カップリング反応または他の求核芳香族の置換ベースの手順（方式Ｇ６）により準備されることができる。Ａｒ—（Ｎ）Ｒ２ビアリールは、Ｒ１グループがすでに適当である中間のＧ６から形成されることができる。あるいは、（Ｎ）Ｒ２環が最初に中心Ａｒ環に加えられることが可能である，Ｒ１は以前の方式に記載されている様々な手段を使用している方法によって、取り付けられることが可能である。（ＨＮ）Ｒ２ヘテロアリールの実施例または複素環としては、挙げられるが、これに限定されるものではない、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、ピロリジンまたはトリアゾール。Ｒ２官能基は、完全に（Ｎ）Ｒ２のＡｒへの追加の前に合成されることができるか、または鍵となるＣＮ結合の形成の後、最適に合成されることができる。]
[0093] 《反応工程式Ａ６》]
[0094] Ｒ１およびＲ２の現在がそうであることがありえた置換分の多様な選択は、よいそばに標準官能基変換が従来技術において、知っていることを形成した。これらのいくつかはアミド、スルフォンアミド、尿素の形成を含む。そして、オキサゾロン（Ｒ２からのカルバミン酸塩）Ｒ３またはＡｒが適当なアミン、カルボン酸、アルコールまたはフェノール・グループを運んでいる断片を鳴らす，イミド・アゾ単独である。特に役立つ芳香環機能化テクニック、そこにおいて、Ｒ２またはＲ１環は、使用されることができて、オルト・ハロＮ含有芳香環（Ｇ２０、方式Ａ７）の求核置換である。この種の変換に役立つ環基板の例は、２—ハロ—ピリジン、２—ハロ—ピリミジンおよび２—ハロ—イミダゾールを含む。加えて、ハロゲン（Ｘ）の他の他の離脱基が、スルホン酸塩エステル類（ＯＴｆ、ＯＮｆ）のような使うことができる。これらの置換反応は、アルカリまたは三級アミン・ベースを用いて実施されることができるか、または有機金属化合物試薬（例えばパラジウムまたはアルミニウム試薬）を用いることにより伝達されることができる。この種の変換に役立つ求核原子（Ｒ´）の実施例は、アミン（主要な、二次性、非周期的であるか周期的な）、アルコール類、フェノール類、求核置換を実行できるＮＨを含む複素環グループ（イミダゾールまたはｐｙｒｒａｚｏｌｅ）グループを含む。]
[0095] 《反応工程式Ａ７》]
[0096] Ｒ１グループが添加された官能基（例えばアミン）を含む、それの中でエステル／酸／アルコール類大衆以前のケミストリーの間、マスキングされるかまたは保護されているることができる、これらが、更なる官能基操作のために使うことができる。Ｒ１機能の多種多様な変更態様は、アルキル化、縮小するアミノ化、求核置換、環化、鹸化および酸化／減少を含むがこれに限らず確立した合成手順を使用して達成されることができる。加えて、これらの官能基操作の様に、単環式Ａｒ１は、二環式環に更に変わることができる。この種の環変換の実施例は、イミダゾ［１，２—ａ］ピリジンおよびイミダゾ［１，５—ａ］ピリジンにピリジン誘導体の仕上げにより表されることができる。これらの官能基操作および二環式環仕上げは、Ｒ２または他の合成変換より前の合成またはそれのポスト編入のいかなる化学的に適切な位置でも達成されることができる。]
[0097] これらの上記の変換は、中心Ａｒ環のフルオロ置換基を含んでいるかまたは欠いているアルキル化フェノールから行われることができる。これらの方法のいくつかは、Ａｒ環開始材料として３アルコキシ・ピリジンにも適用できる。後の方式に記載されている非限定的な具体例は、可能性がある反応の幅広い範囲の実施例として役立つはずである。同様に、これらの官能基が誘導されることができる及び、Ｗ＝ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２その他（または最適に被保護前駆体）が類似のケミストリー（方式Ａ１—Ａ７）に続くことによって、引き出されることができる類似体は、エステルまたはアミドから派生した出発原料を形成する。]
[0098] 本発明の化合物の以下の実施例は、準備された。]
[0099] ]
[0100] ]
[0101] ]
[0102] ]
[0103] ]
[0104] ]
[0105] ]
[0106] 別の態様においては、本発明は、上記の通りに薬学的に受け入れられるキャリアおよび少なくとも一つの化合物の治療上有効量から成る医薬品組成物を形成する。]
[0107] 本発明の方法は、組成物および製剤に対応する。方法は、処理を必要とする患者に本発明に合成に一致する治療上有効量を与えることを含む。本発明も、方法をホスホジエステラーゼ４を阻害するために提供する。]
[0108] ＰＤＥ４酵素の生体外検査法。ＰＤＥ４酵素の生体外活性および本発明に記載されている治療薬の生体外効力は、リアルタイム、酵素結合分光測光法の分析を使用して測定された。３つの異なる結合酵素を用いて、ＰＤＥ４反応の製品は、短縮形の酸化に連結するβ-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、それの消散が、３４０のｎＭ．でｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｍｅｔｒｉｃａｌｌｙにモニタされることができる。
説明を検定する。５０ｍＭのトリス、ｐＨ ８．０、１６ｍＭのＭｇＣｌ２および８０ｍＭのＫＣｌを含んでいる緩衝Ａは、準備されて、室温で、格納される。緩衝Ｂが５０ｍＭのトリスを含んで、ｐＨ ８．０は、ｔｏｏｍ温度で準備されて、格納される。以下の試薬の貯蔵液は、Ｂｕｆｆｅｒ Ｂにおいて、準備されて—２０度Ｃで格納される：アデノシン—５´—三リン酸塩（ＡＴＰ）、周期的アデノシン—５´—モノリン酸塩（ｃＡＭＰ）、ホスホエノールピルビン酸塩（ＰＥＰ）およびＮＡＤＨ。分析混合物は最終的な２０ｍＬ量にＢｕｆｆｅｒ Ａ、ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ（ＴＣＥＰ）、ＡＴＰ、ＰＥＰ、ＮＡＤＨ、ミオキナーゼ（ＭＫ）、ピルビン酸塩キナーゼ（ＰＫ）、乳酸塩ｄｅｈｙｄｒｏｇａｎｅｓｅ（ＬＤＨ）およびＰＤＥ４を混合することにより準備される。そして、それで単一の９６穴分析プレートのために十分である。１：１のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ混合の試験物品（１０μＬ）が１０分間の室温で前暖められる及び、混合物（１８０μＬ）を検定する。酵素の反応は、ｃＡＭＰ（１０μＬ）の追加により開始される。分析（２００μＬ／井）の構成要素が以下としてある全ての最終濃度は、続く：１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＴＣＥＰ、２．５％のＤＭＳＯ、０．４ｍＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのＰＥＰ、０．０４ｍＭのＡＴＰ、５つのユニットＭＫ、１つのユニットＰＫ、１つのユニットＬＤＨおよびＰＤＥ４の適当な量。反応進展曲線は、３４０ｎＭで少ない吸収度を測定できるプレート読者において、モニタされる。３４０ナノメートルの少ない吸収度の減少は、ＮＡＤＨの酸化による。試験物品を含んでいない明確な規制および試験物品およびｃＡＭＰを含んでいない負の規制は、あらゆる分析プレートに含まれる。反応速度は、進展曲線の直線部の傾斜から決定される。すべてのデータは、規制に関して正常化されて、パーセント抑制として示されるパーセントである。]
[0109] 代表的な種をテストする結果は、表９および１０において、下で示される。動作は、Ａ＝＜５μＭと称されるＢ＝５—２０μＭ、Ｃ＝２０—４０μＭ。]
[0110] ]
[0111] ]
[0112] 本発明において、ｄｅｃｒｉｂｅｄされるＰＤＥ４抑制因子の活性も、Ｓｅｐｈａｄｅｘ刺激の後前活発な分析を測定しているロイコトリエンにおいて、ヒト全血のＥ４（ＬＴＥ４）を使用して測定された。本発明の治療薬の抗炎症性活動は、全部のヒト血液の刺激されたＬＴＥ４生産をｓｅｐｈａｄｅｘビードで測定した好酸球起動の抑制により示される。各サンプルのために、３５６マイクロリットルのヘパリンで凝血防止されたヒト全血（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ管＃６４８０）は、９６穴プレートのウェルに加えられる。それから、４マイクロリットルの一連の合成希釈剤（ＤＭＳＯにおいて、）は三つ組の一つにおいて、加えられる。そして、停止が混合されて、穏やかな振れを有する１５分間の３７ｏＣに孵化できる。その後、血液サンプルは、４０μＬのＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ—１５ビード（シグマアルドリッチ、スウェーデン）を加えることにより刺激される。ビードは、ＰＢＳ（０．１６ｇ／ｍＬのＰＢＳ）において、ｐｒｅｄｉｓｓｏｌｖｅｄされる。混合後、停止は、９０分間の３７ｏＣで暖められる。それから、８μＬの１５％のＥＤＴＡ／ＰＢＳは、各サンプル（皿がされる２１ｏＣおよび上澄みで１１５のｘで５分間ｇを遠心分離した及び、混合される）に加えられる。各プレートにおいて、１０件の明確な規制および１０件の負の規制が使われる。そして、合成溶液の代わりにＤＭＳＯを含む。サンプルのために記載されているように、明確な規制はＳｅｐｈａｄｅｘにより刺激される。そして、負の規制（非刺激される）で、Ｓｅｐｈａｄｅｘ溶液はＰＢＳと置き換えられる。結果として生じるプラズマ・サンプルのＬＴＥ４レベルは、製造業者の指示に従って市販酵素結合免疫測定法（カイマンＣｈｅｍｉｃａｌ社、アナーバー、ＭＩ）を使用して決定される。実施例Ｐ—０５０、Ｐ—０７５、Ｐ—１０７、Ｐ—１１３、Ｐ—１３６、Ｐ—１３９、Ｐ—１４０、Ｐ—１５６、Ｐ—１６３、Ｐ—１６８、Ｐ—１７５、Ｐ—１８１、Ｐ—１８７、Ｐ—２００、Ｐ—２２１、Ｐ—２２２、Ｐ—２２７、Ｐ—２３７、Ｐ—２３９、Ｐ—２４２、Ｐ—２４３、Ｐ—２５０、Ｐ—２６９、Ｐ—２８７、Ｐ—３１２、Ｐ—３１５、Ｐ—３１８、Ｐ—３２５、Ｐ—３２８、Ｐ—３３０、Ｐ—３３２、Ｐ—３３６、Ｐ—３３７、Ｐ—３３８、Ｐ—３３９、Ｐ—３４２、Ｐ—３５６、Ｐ—３７８、Ｐ—３８２、Ｐ—４０３、Ｐ—４０５、Ｐ—４０９、Ｐ—４１５、Ｐ—４２０およびＰ—４３９はすべてこの前活発な分析のＩＣ５０〈１μＭを示したが、実施例Ｐ—３５８は〉１μＭ、ＩＣ５０を有した。技術の人は、ＰＤＥ４モデルの陽結果が上記のように治療的な有用性を予示することを従来技術において、認める。]
[0113] 以下の特定の非限定的な実施例は、本発明の化合物の合成を図示する。]
[0114] 《一般反応工程式１》]
[0115] 実施例１。Ｐ—０６５の準備]
[0116] ２—ブロモ—６—メチル—ピリジン—３—ｏｌ（Ｉ—２、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＣＨ３）の合成：ピリジン（１５ｍＬ）の６—メチル—ピリジン—３—ｏｌ（Ｉ—１、Ｙ＝ＣＨ３、５．０ｇ、４５．８２ｍｍｏｌ）に、臭素（３．６６ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応は、２０ｈのためのＮ２の下で、室温で、撹拌された。天然反応混合物は圧壊氷水（３００ｍＬ）に注入された。そして、３ｈ撹拌された。複合有機抽出液が塩水によって、洗われた及び、混合物は酢酸エチル（５×１００ｍＬ）により抽出されて、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過されて、軽い黄色の固体として２—ブロモ—６—メチル—ピリジン—３—ｏｌ（Ｉ—２、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＣＨ３）の６．３ｇ（７３％）を産出するために集中した。]
[0117] ２—ブロモ—３—メトキシ—６—メチル—ピリジン（Ｉ—３、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝Ｒ１＝ＣＨ３）の合成：２—ブロモ—６—メチル—ピリジン—３—ｏｌ（Ｉ—２）、６．０ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ、に）、そして、アセトン（１００ｍＬ）のＫ２ＣＯ３（８．８２ｇ、６３．８２ｍｍｏｌ）は、付加的なＭｅＩ（６．７９ｇ、４７９．８７ｍｍｏｌ）であった。反応は、２０ｈのためのＮ２の下で、４５ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、フィルターに通されて、集中された。残りは、オフホワイトの固体として２—ブロモ—３—メトキシ—６—メチル—ピリジン（Ｉ—３、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝Ｒ１＝ＣＨ３）の２．３４ｇ（３６％）を産出する溶離剤として、１：１のジクロロメタン—ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。]
[0118] ３—メトキシ—６—メチル—２—（３—トリフルオロメチル—フェニル）—ピリジン（Ｉ—４、Ｙ＝Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＦ３）の合成：上で（１．２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）合成される２—ブロモ—３—メトキシ—６—メチル—ピリジンに、３ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃな酸（１．６９ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．３１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４６ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ—Ｈ２Ｏ（１：１、６ｍＬ）であった。Ａｒガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、２０ｈのためのＡｒの下で、８０ｏＣで撹拌された。Ｈ２Ｏおよびジクロロメタン（それぞれ４０ｍＬ）が加えられた及び、反応は室温に冷やされて、集中した。水性層がジクロロメタン（２×２５ｍＬ）により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、軽い黄色の固体として３—メトキシ—６—メチル—２—（３—トリフルオロメチル—フェニル）—ピリジン（Ｉ—４、Ｙ＝Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＦ３）の１．３６ｇ（８６％）を産出するために、１：１のジクロロメタン—ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。]
[0119] ６—ブロモメチル—３—メトキシ—２—（３—トリフルオロメチル—フェニル）—ピリジン（Ｉ—５、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｙ＝ＣＨ２Ｂｒ）の合成。合成される３—メトキシ—６—メチル—２—（３—トリフルオロメチル—フェニル）—ピリジンに、上記（１．３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（２５ｍＬ）のＮＢＳ（１．０４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）は、過酸化（０．１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）添加ベンゾイルであった。反応は、２０ｈのためのＮ２の下で、８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ジクロロメタンおよびヘキサン（１：１、８ｍＬ）を混ぜたものに溶かされて、オフホワイトの固体として６—ブロモメチル—３—メトキシ—２—（３—トリフルオロメチル—フェニル）—ピリジンの０．７４ｇ（４４％）を産出するために、１：１のジクロロメタン—ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。]
[0120] ６—（４—フルオロ—ベンジル）—３—メトキシ—２—（３—トリフルオロメチル—フェニル）—ピリジン（Ｐ—０６５）の合成：上で（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）合成される６—ブロモメチル—３—メトキシ—２—（３—トリフルオロメチル—フェニル）—ピリジンに、４ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃな酸（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．３７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）は、付加的なＤＭＥ（４．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ—Ｈ２Ｏ（１：１、１．０ｍＬ）であった。反応は、２０ｈのための８０ｏＣで撹拌された。反応は、室温（集中される）に冷やされた。残りは、透明な粘液として６—（４—フルオロ—ベンジル）—３—メトキシ—２—（３—トリフルオロメチル—フェニル）—ピリジン（Ｐ—０６５）の０．０５６ｇ（２２％）を産出するために、１：１のジクロロメタン—ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR(CDCl3, 400MHz): 8.24 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.6-7.64 (m, 1 H), 7.52-7.65 (m, 1 H), 7.2-7.34 (m, 4 H), 6.96-7.05 (m, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H); MS(APCI+): 362.1 (M+1), LC-MS: 97.2%]
[0121] 以下の化合物は一般反応工程式１の通りに準備された。そして、Ｐ—０６５の準備に類似していた。]
[0122] 《一般反応工程式２》



実施例２。Ｐ—１７６の準備。]
[0123] ２—ブロモ—３—ニトロフェノール（Ｉ—８、Ｘ＝Ｂｒ）の合成：（報告された手順（Ｊ。Ｏｒｇ）の変更態様によって、備えた。化学１９８８、５３、ｐｐ１１７０—１１７６）。２—アミノ—３—ニトロフェノール（２４．９ｍｍｏｌ、１．０の式）に
２４ｍＬの水および１２ｍＬの１，４—ジオキサンで、還流で、１３ｍＬのＨＢｒ（４８％の水）は、加えられた１０分以上。結果として生じる溶液は、さらに１５分間還流されて、０—５℃を冷却した。亜硝酸ナトリウム（２４．４ｍｍｏｌ、０．９８の式）の溶液中で、２０ｍＬの水は、１０分にわたって加えられて、１５分間かきまぜられた。反応混合物は、それから１５分間の６０度Ｃまで加熱されて、室温に自然に冷却することができて、１６時間撹拌された。反応混合物はそれからジエチルエーテルの２つの部分により抽出された、そして、複合エーテルの層は塩水によって、洗って、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、セライトの層をろ過して、集中した。残りは、ジクロロメタン（￣０．１％ＭｅＯＨによって、）で希釈されて、薄い色のオレンジ茶色の固体として２—ブロモ—３—ニトロフェノール（Ｉ—８、Ｘ＝Ｂｒ）を産生するために、ジクロロメタンを有するシリカゲル・プラグ濾過法を介して浄化された。降伏する：50%. 1H NMR(400MHz; CDCl3): 6.07 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) ppm.]
[0124] ２—ブロモ—３—ニトロ—アニソール（Ｉ—９、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ１＝ＣＨ３）の合成：上で（１１．５ｍｍｏｌ、１．０の式）合成される２—ブロモ—３—ニトロフェノールの溶液に中で、結果として生じる混合が１６時間の室温で撹拌された及び、ＤＭＦは室温で、添加セシウム炭酸塩（１３．８ｍｍｏｌ、１．２の式）（ヨード・メタン（３３．７ｍｍｏｌ、２．９の式）が続く）であった。ケーキが水の２つの部分によって、洗った，反応混合物は濾過されて水（２時間撹拌される）に注入された、そして、結果として生じる固体は薄い色の橙色固体として２—ブロモ—３—ニトロ—アニソール（Ｉ—９、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ１＝ＣＨ３）を産出するために乾燥した。降伏する：97%; 1H NMR(400MHz; CDCl3): 3.97 (s, 3H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ppm.]
[0125] ２—ブロモ—３メトキシ・アニリン（Ｉ—１０、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ１＝ＣＨ３）の合成：（報告された手順ＷＯ Ｐａｔｅｎｔの変更態様によって、備えた：ＷＯ２００６／７７００）。上で（１０．３ｍｍｏｌ、１．０の式）合成される２—ブロモ—３—ニトロ—アニソールの溶液に氷酢酸が室温で、加えられた及び、無水エタノールで、粉（４２．１ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ）に鉄をかぶせる。結果として生じる混合は、１．５時間の還流まで加熱された、そして、室温に冷却した。反応混合物は水で希釈された、そして、ｐＨが６—７であるまで、固体炭酸ナトリウムは加えられた。ジクロロメタンは加えられた、そして、混合はセライトにろ過した。乾燥（硫酸ナトリウム）有機肥料は、油として２—ブロモ—３メトキシ・アニリン（Ｉ—１０、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ１＝ＣＨ３）をもつ余裕があるために集中された。降伏する：90%; 1H NMR(400MHz; CDCl3): 3.87 (s, 3H), 4.16 (br s, 2H), 6.31 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.42 (dt, J = 8.0, 0.8, 0.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ppm.]
[0126] ２—アミノ—３—ブロモ—４メトキシ・フェニル）—（４—フルオロ—フェニル）—メタノン（Ｉ—１１、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝４—フルオロ・フェニル）の合成：三塩化ホウ素の溶液に（ヘプタンの１．０Ｍ、10.0 ｍｍｏｌ、1.1 式）四クロロエタンの０度Ｃで、上で合成される２—ブロモ—３メトキシ・アニリンの溶液は、加えられた（９．０９ｍｍｏｌ、１つの式）１分にわたる四クロロエタンにおいて。結果として生じる混合は１０分間の同じ温度で撹拌された、そして、それに、４—フルオロ・ベンゾニトリルの溶液は加えられた（１８．２ｍｍｏｌ、２つの式）四クロロエタンおよび塩化アルミニウムの（１０．０ｍｍｏｌ、1.1 式）。反応は、５時間の１１０度Ｃまで加熱されて、室温に冷却して、１６時間撹拌することができた。反応混合物は３Ｎ ＨＣｌの１０ｍＬ加えられた、そして、結果として生じる混合は１時間の９０度Ｃまで加熱されて、室温に冷却した。ｐＨは、１１—１２まで６Ｎ ＮａＯＨにより調整されて、ジクロロメタンにより抽出された。有機肥料は、塩水溶液によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過された。濾過水は集中された、そして、残りが６５％のｙｉｅｌｄ．の２—アミノ—３—ブロモ—４メトキシ・フェニル）—（４—フルオロ—フェニル）—メタノン（Ｉ—１１、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝４—フルオロ・フェニル）を産出する溶離剤としてジクロロメタンの１０％のヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィを介して浄化された：1H NMR(400MHz; CDCl3): 3.95 (s, 3H), 6.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (br s, 2H), 7.11-7.16 (M, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H) ppm.]
[0127] ２—ブロモ—６—（４—フルオロ—ベンジル）—３メトキシ・アニリン（Ｉ—１２、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝４—フルオロ・フェニル）の合成：トリ・フルオロ酢酸の溶液に（２１．６ｍｍｏｌ、１０の式）—１５度のジクロロメタンで、Ｃは、部分水素化ホウ素ナトリウムにおいて、加えられた（８．０６ｍｍｏｌ、3.7 式）
—１５度と—２０℃の間に内部浴槽温度を維持すると共に、反応混合物は、０—５度Ｃおよび上記のケトンの溶液に熱がはいることができた（注意、強いガス進化）（２．１６ｍｍｏｌ、1.0 ｅｑ）、中で、ジクロロメタンは、ほぼ５分にわたって加えられた。結果として生じる混合は、１６時間の室温で攪拌されることができて、５％の水により消光された。酢酸エチルにより抽出される及び、ＮａＨＣＯ３。複合有機肥料は、水（塩水）によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、集中された。残りは、ＴＨＦにされて、１時間の室温で、ＢＨ３＊ＴＨＦ（１５ｍｍｏｌ）で処理された（ＴＬＣ分析は、ケトンおよび所望のメチレン製品を始めることの混成を示した）。過剰なボランはメタノールにより急冷された、そして、混合は集中した。メタノールのさらに３つの部分は加えられた、そして、混合は集中した。残りは、４０％のｙｉｅｌｄ．の２—ブロモ—６—（４—フルオロ—ベンジル）—３メトキシ・アニリン（Ｉ—１２、Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝ＮＨ２、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝４—フルオロ・フェニル）を与える溶離剤として１：１のジクロロメタン—ヘキサンを使用しているシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィを介して浄化された：1H NMR(400MHz; CDCl3): 3.86 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.07 (br s, 2H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.8, 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.12 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.0 Hz, 2H) ppm.]
[0128] ３—（４—フルオロ—ベンジル）—６—メトキシ—３´—ニトロ—ビフェニル—２—ｙｌａｍｉｎｅ（Ｐ—１７６）の合成：２—ブロモ—６—（４—フルオロ—ベンジル）—３メトキシ・アニリンの混成は、上記を合成した（０．４０３ｍｍｏｌ、1.0 式）、４ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃな酸（０．６０５ｍｍｏｌ、1.5 ｅｑ）、そして、ジオキサンのＫ２ＣＯ３（６５０ｍＬ、３．２ｅｑ）が及びｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウムが加えられた，１０分、窒素によって、ガスを除去された２Ｍおよびさらに５分間ガスを除去される結果として生じる混合。反応は、１６時間の７０度Ｃで撹拌されて、室温に冷却した。反応は、水で希釈されて、酢酸エチルの２つの部分により抽出された。複合有機肥料は、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して水（塩水）の３つの部分によって、洗われて、セライトをろ過した。残りは、４６％のｙｉｅｌｄ．の３—（４—フルオロ—ベンジル）—６—メトキシ—３´—ニトロ—ビフェニル—２—ｙｌａｍｉｎｅ（Ｐ—１７６）を与える溶離剤としてヘキサンの２０％のアセトンを使用しているシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィを介して浄化された；1H NMR(400MHz; CDCl3): 3.70 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H), 8.18-8.20 (m, 2H) ppm; LC/MS (86.9 %); (ESI+): Found 353.6 (M + 1), Calcd 352.4 m/z.]
[0129] 《一般反応工程式３》



実施例３。Ｐ—４０４の準備。]
[0130] ３つの´—クロロ—６—フルオロ—２メトキシ・ビフェニル（Ｉ—１６、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｆ）の統合：２—ブロモ—３—フルオロ・アニソール（１．０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、３クロロフェニル臭素酸（０．９１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．６４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）に、２（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）は、添加ジオキサン（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ—Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）であった。Ａｒガスは、５分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、２０分間の１８０台のｏＣを使用しているマイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｔｉａｔｏｒ ＩＩ）で加熱された。反応は、室温（動いて、集中されるさらに０．５ｇのスケールと結合される）に冷やされた。残りは、粘液として１．３３ｇ（７７％）に３つの´—クロロ—６—フルオロ—２メトキシ・ビフェニル（Ｉ—１６、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｆ）を与えるために、１：１のジクロロメタン—ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。]
[0131] Ｎ—［４—（３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—ビフェニル—３—カルボニル）—フェニル］—アセトアミド（Ｉ—１９、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｆ、Ｒ３＝４—アセチルアミノ・フェニル）の合成：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の４—アセチルアミノ安息香酸性酸（オールドリッチ、１．３２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のかきまぜられた懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１．１９ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４滴）は、加えられた。反応混合物は３ｈのための室温で撹拌された。そして、軽い黄色の固体として塩化（Ｉ—１８、Ｒ３＝４—アセチルアミノ・フェニル）４—アセチルアミノ・ベンゾイルをもつ余裕があるために真空下で集中された。]
[0132] ニトロベンゼン（１２ｍＬ）の撹拌溶液に、１０分にわたって賢明なＡｌＣｌ３（２．２３ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）部は加えられた、そして、溶液は２０分間の室温でかきまぜられた。ジクロロメタン（４ｍＬ）において、上で（１．３２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）合成される４—アセチルアミノ・ベンゾイル塩化物の溶液はこの反応混合物までの付加的な１つの部分であった。そして、７２ｈ撹拌された。反応混合物は、圧壊氷水（２５０ｍＬ）（ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）を有するＥｘｔｒａｃｔｅｄ）に注入された。複合有機層は、塩水（６０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルターに通されて、それから、ライトブラウンの固体として１．９７ｇ（８９％）のＮ—［４—（３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—ビフェニル—３—カルボニル）—フェニル］—アセトアミド（Ｉ—１９、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｆ、Ｒ３＝４—アセチルアミノ・フェニル）を産出するために、ジクロロメタン、それから３％のメタノール—ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより純化された。]
[0133] 塩酸（Ｉ—１９、Ｒ３＝４—アミノフェニル）（４—アミノ—フェニル）—（３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—ビフェニル—３—イル）—メタノンの合成。合成されるＮ—［４—（３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—ビフェニル—３—カルボニル）—フェニル］—アセトアミドの撹拌された中止に、エタノール（４０ｍＬ）の上記（１．７５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）は、付加的なｃｏｎであった。ＨＣｌ（４０ｍＬ）。反応は、フィルターに通されて、軽い黄色の固体として塩酸（４—アミノ—フェニル）—（３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—ビフェニル—３—イル）—メタノンの０．８２ｇ（４８％）を産出するヘキサンより水によって、洗われて２ｈ（室温に冷やされる）還流された。]
[0134] （３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—ビフェニル—３—イル）—（４—ｔｅｔｒａｚｏｌ—１—イル—フェニル）—メタノンの合成：氷酢酸（１０ｍＬ）のアジ化ナトリウム（０．２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）が添加トリメチル・オルト・ギ酸塩（０．３２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）であった及び、（４—アミノ—フェニル）—（３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—ビフェニル—３—イル）—メタノンの撹拌された中止に、塩酸塩は上記（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を合成した。水酸化アンモニウム溶液（２８％）によって、ｂａｓｉｆｉｅｄされるより、反応は３ｈ（冷水（６０ｍＬ）で希釈される）のための室温で撹拌された。ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）により抽出されて、複合ジクロロメタン溶液は、塩水（４０ｍｌ）によって、洗われて、Ｎａ２ＳＯ４によって、乾燥して、濾過されて、軽い黄色の固体として（３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—ビフェニル—３—イル）—（４—ｔｅｔｒａｚｏｌ—１—イル—フェニル）—メタノンの０．３８ｇ（９０％）を産出するために集中した。]
[0135] １—［４—（３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—ビフェニル—３—ｙｌｍｅｔｈｙｌ）—フェニル］—１Ｈ—テトラゾール（Ｐ—４０４）の合成：合成される（３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—ビフェニル—３—イル）—（４—ｔｅｔｒａｚｏｌ—１—イル—フェニル）—メタノンに、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）の上記（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）は、付加的なトリエチルシラン（０．２８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）であった。反応混合物は、２０ｈのための室温で撹拌された。反応混合物は、水酸化アンモニウム溶液（２８％）によって、ｂａｓｉｆｉｅｄされて、濾過されて、オフホワイトの固体として１—［４—（３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—ビフェニル—３—ｙｌｍｅｔｈｙｌ）—フェニル］—１Ｈ—テトラゾール（Ｐ—４０４）の０．０８ｇ（８１％）を産出するために乾燥水によって、洗われて０ｏＣ（水（３ｍＬ）で希釈される）まで冷やされた。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): 7.2- 7.4 (m, 6 H), 7.04-7.12 (s, 3 H), 6.7 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H) ppm; MS(APCI+): 365.1 (M-28), LC-MS: 95.9%.]
[0136] 以下の化合物は、Ｐ—４０４の準備に類似したさまざまなＲ３グループの編入により準備された。]
[0137] 《一般反応工程式４》]
[0138] 《一般反応工程式５》



実施例４。Ｐ—４４３の準備。]
[0139] ３—ブロモ—２—フルオロ—４メトキシ・ベンズアルデヒド（Ｉ—３０）の合成。窒素管路および撹拌を備えている３首の２５０ｍＬのラウンド底に達されたフラスコにおいて、棒は、配置された２—ブロモ—１—フルオロ—３メトキシ・ベンゼン（Ｉ—２９、２．０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４８ｍＬ）であった。溶液は１５分間の氷水浴において、冷やされた、そして、反応混合物が室温に熱がはいって、２時間反応することができた及び、チタン四塩化物（５．０２ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）およびジクロロ・メチル・メチル・エーテル（１．３２ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）は加えられた。反応混合物は、ゆっくり氷水（２５０ｍＬ）に加えられて、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）により抽出された。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中されて、有機部分は、結合された。粗製物質は、７４％の収率のオフホワイトの固体として１．６７ｇの３—ブロモ—２—フルオロ—４メトキシ・ベンズアルデヒド（Ｉ—３０）を生産するために、ヘキサン（１５ｍＬ）によって、粉末にされた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：233.2 （Ｍ＋）]
[0140] （３—ブロモ—２—フルオロ—４メトキシ・フェニル）—メタノール（Ｉ—３１）の合成。撹拌を備えている１００ｍＬの丸い底に達されたフラスコにおいて、棒は、配置された３—ブロモ—２—フルオロ—４メトキシ・ベンズアルデヒド（Ｉ—３０、１．６７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、メタノール（１２ｍＬ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウムであった。反応混合物は、１７時間の室温で撹拌することができて、水（１０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）により急冷されて、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水（３０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、白色固体として（３—ブロモ—２—フルオロ—４メトキシ・フェニル）—メタノール（Ｉ—３１）の９５５ｍｇ（５７％）を生じるために、ヘキサン（１５ｍＬ）によって、粉末にされた。]
[0141] （３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—ビフェニル—３—イル）—メタノール（Ｉ—３２）の合成。１００ｍＬの丸い底のフラスコに、付加的な（３—ブロモ—２—フルオロ—４メトキシ・フェニル）—メタノール（Ｉ—３１、１．０４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）（３—ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ酸（０．７６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ、２Ｍのａｑ）（トルエン）、３２ｍＬ）およびＥｔＯＨ、１１ｍＬであった。反応はＮ２によって、ガスを除去された。そして、それから２４時間の８０ｏＣで撹拌された。製品が酢酸エチルにより抽出された及び、水は加えられた。複合有機肥料は、集中されて、５０％によって、酢酸エチル／ヘキサンを溶出しているＳｉＯ２プラグにろ過した。固体は、エーテルによって、粉末にされて、フィルターに通された。濾過水は、集中されて、エーテルによって、粉末にされて、濾過された。瀘過物ケーキは、白色固体として（３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—ビフェニル—３—イル）—メタノール（Ｉ—３２、０．７９ｇ、６７％）を与えるために２０％によって、アセトン／ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、化合して、精製された。]
[0142] ３—ブロモメチル—３´—クロロ—２—フルオロ—６メトキシ・ビフェニル（Ｉ—３３）の統合。２５０ｍＬの円に、底のフラスコは上で（１．２１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）合成される付加的な（３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—ビフェニル—３—イル）—メタノール、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＰＰｈ３（１．１９ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）であった、そして、溶液は０ｏＣまで冷やされた。反応が０ｏＣで２時間撹拌した及び、ＮＢＳ（０．８１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）は加えられた。有機肥料は、Ｈ２Ｏによって、洗われて、集中された。残りは、オフホワイトの固体として３—ブロモメチル—３´—クロロ—２—フルオロ—６メトキシ・ビフェニル（Ｉ—３３、９５６ｍｇ、６４％）を与えるために８％によって、酢酸エチル／ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。]
[0143] ３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—３—（４—ニトロ—ベンジル）—ビフェニル（Ｉ—３４）の合成。撹拌棒を備えている４０ｍＬのバイアルにおいて、３—ブロモメチル—３´—クロロ—２—フルオロ—６メトキシ・ビフェニル（Ｉ—３３、４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）（４に吐露フェニル臭素酸（４２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（トリ基本的な）（５１４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン、３．５ｍＬ）および５０％の水性エタノール、３．５ｍＬは、配置された。１５のための窒素によって、分からガスを除去した後に、ｔｅｔｒａｋｉｓ（トリ・フェニル・ホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）は、加えられた。混合は１８時間の６０度Ｃまで加熱された、そして、パラジウム触媒はセライトをろ過することにより除去された。濾過水に、水（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）は、加えられた。エチルによって、酢酸塩（３×５０ｍＬ）を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水（７５ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、集中された。粗製物質は、黄色の固体として３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—３—（４—ニトロ—ベンジル）—ビフェニル（Ｉ—３４）の３４２ｍｇ（７６％）を生じる溶離剤として２０％の酢酸エチル／ヘキサンを利用しているシリカゲルクロマトグラフィにより精製された。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：370.1 （Ｍ—１）。]
[0144] ４—（３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—ビフェニル—３—イルメチル）—フェニル・アミン（Ｉ—３５）の合成：撹拌を備えている１８ｍＬのバイアルにおいて、棒は、配置された鉄の粉（１７９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、エタノール（５．０ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）であった。混合は油浴の８５度Ｃまで加熱された、そして、反応が２時間の８５度Ｃで続けられた及び、上記の製品３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—３—（４—ニトロ—ベンジル）—ビフェニル（６）（３４０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）は加えられた。反応混合物は、室温に冷やされて、セライトにろ過した。抽出が酢酸エチル（２×６０ｍＬ）により実行された及び、濾過水に、水（５０ｍＬ）は加えられた。有機部分は、結合されて、塩水（５０ｍＬ）によって、洗われて、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、７９％の収率の黄色の、粘稠性油として２４５ｍｇの４—（３´—クロロ—２—フルオロ—６—メトキシ—ビフェニル—３—イルメチル）—フェニル・アミン（Ｉ—３５）を生じるために集中された。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：342.0 （Ｍ＋１）。]

权利要求:

請求項1
式ＩのＡ化合物またはそれについてＲ１が任意に置換された炭素サイクルであるかまたは任意に３またはより少しの環の複素環を置換した塩；Ｒ２は、任意に置換された炭素サイクルであるかまたは任意に２またはより少しの環の複素環を置換した；Ｒ３は、Ｈから選択される—Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２−（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、光輪（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、（Ｃ１—Ｃ６）アルキル—Ｒ３０、（Ｃ２—Ｃ６）アルキル—Ｒ３１およびメチルによって任意に置換される飽和４—または５—会員を有する複素環；Ｒ３０は、選択される—Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２およびメチルによって任意に置換される４—または５—会員を有する複素環；Ｒ３１は、アルコキシル基で選択されて（Ｃ１—Ｃ４）、アミンで、ヒドロキシで、アルキル・アミンの（Ｃ１—Ｃ６）、ｄｉ（Ｃ１—Ｃ６）ａｌｋｙｌａｍｉｎｏである；Ｒ４は、ＨおよびＦから選択される；Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルおよびハロゲンから選択される；Ｘは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣ—Ｒ５である；Ｒ５は、Ｈ（ハロゲン）から、ＯＨ（（Ｃ１—Ｃ６）アルキル（アルコキシ（Ｃ１—Ｃ６））ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２およびＣ≡ＣＨ）に選ばれる；Ｍが直接の結合から選択される及び—Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−—Ｏ——ＮＲ２２—Ｓ（Ｏ）ｎ—Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）—Ｏ—Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）—ＮＲ２２——Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）—Ｓ（Ｏ）ｎ—Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）—Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−ＮＲ２２—Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−—Ｃ（＝Ｏ）—Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）−及び；ここで、五つまたは６会員を有する環は、メチルによって任意に置換される；そして、ｎは、ゼロ（１または２）である；そして、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、各発生においてＨおよび（Ｃ１—Ｃ４）アルキルと独立して選択される；条件を有する以下(a)Ｒ３がメチルであるときに、Ｒ２が５会員を有する環複素環である及び、ＭはＣＨ２である、そして、Ｒ１はペンタ・メチルテトラリンであることができない；(b)Ｒ３がメチルであるときに、Ｒ１が５会員を有する環複素環である及び、ＭはＣＨ２である、そして、Ｒ２はペンタ・メチルテトラリンであることができない。
請求項2
ＸがＮまたはＮ→Ｏである請求項１に記載の化合物または塩：
請求項3
Ｘが公式のＣＲ５である請求項１に記載の化合物または塩：そこにおいて、Ｒ２は、ピラゾリルおよび置換されたフェニルから選択される。
請求項4
請求項１（Ｍが直接の結合から選択される２または３）のいずれかに記載の化合物または塩—ＣＨ２——ＣＨ（ＯＨ）−—Ｃ［］（ＣＨ３）（ＯＨ）−—Ｃ［］（ＣＨ３）（ＮＨ２）−—Ｃ（＝Ｏ）−—Ｏ——ＮＨ——Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＨ２ＮＨ—ＣＨ２ＣＨ２—ＣＨ＝ＣＨ—ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＨ２Ｏ—及び。
請求項5
Ｒ１が置換されたフェニルである請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物または塩。
請求項6
Ｒ１がピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロ・イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ—オキシド、ピリミジン、チエン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、プリン、イミダゾロピリジン、ピラジン、チアゾール・イジン、イソ・チアゾール（オクタン［２。２。２］）キヌクリジン（イソ・チアゾール・イジン）ベンゾイミダゾール（チア・ジアゾール）ベンゾピラン（ベンゾチアゾール）ベンゾ・トリアゾール（ベンゾキサゾール）ベンズオキサジアゾール（テトラヒドロフラン）テトラヒドロ・ピラン（ベンゾチエン）チア・モルホリン（チア・モルホリン・スルホキシド）チア・モルホリン・スルホン（オキサ・ジアゾール）トリアゾール（テトラゾール）イソ・インドール（ピロロピリジン）トリアゾロピリジン、そして、ジヒドロ、そして、テトラヒドロその同種、１、２—チアジン—１、１—二酸化物２、６、７—トリオキサビシクロから選択される任意に置換された複素環である請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物または塩
請求項7
Ｒ１がピラゾールから選択される任意に置換された複素環、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンＮ—オキシド、ピリミジン、チエン、オキサゾリジン、イソキサゾール、アゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾロピリジン、ピラジン、１，２—チアジン—１，１—二酸化物、ベンゾイミダゾール、チア・ジアゾール、ベンゾ・トリアゾール、ベンゾキサゾール、オキサ・ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソ・インドール、ピロロピリジン、トリアゾロピリジンおよびジヒドロである請求項６およびそのテトラヒドロ同種による化合物または塩。
請求項8
化合物または前記置換されたフェニルがハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリールから選択される置換分によって置換される請求項５に一致した塩（ベンゼン・スルホニル）ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ・アルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキル・アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル、アセトキシ（ニトロ）アミノ、アルキル・アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ，アルキル（ヒドロキシ・アルキル）アミノ、ヘテロシクリルアルコキシ（１価のＳＨ基を含む）アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ，アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ—ヘテロシクリル、アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、Ｎをメチル化されたアミノ酸およびＮをメチル化されたアミノ酸アミド。
請求項9
前記置換されたフェニルがＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨから選択される置換分によって置換される請求項５に記載の化合物または塩、ＯＥｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＥｔ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ—Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ３、ＮＨＥｔ、ＮＨ（ｔＢｏｃ）、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＮＨＳＯ２ＣＨ３—Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、。
請求項10
化合物または前記置換された複素環がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリールから選択される置換分によって置換される請求項６に一致した塩（ベンゼン・スルホニル）ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキル・アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル、アセトキシ（ニトロ）アミノ、アルキル・アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、（アルキル）（アリール）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ，アルキル（ヒドロキシ・アルキル）アミノ、ヘテロシクリルアルコキシ（１価のＳＨ基を含む）アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ，アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ，ウレイド、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ—ヘテロシクリル、アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、Ｎをメチル化されたアミノ酸およびＮをメチル化されたアミノ酸アミド。
請求項11
前記置換された複素環がＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨから選択される置換分によって置換される請求項６に記載の化合物または塩、ＯＥｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＥｔ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ—Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ３、ＮＨＥｔ、ＮＨ（ｔＢｏｃ）、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＮＨＳＯ２ＣＨ３—Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、。
請求項12
請求項１（Ｒ２が任意に置換されたフェニルから選択される２または３）のいずれかに記載の化合物または塩は、任意に単環式不飽和複素環、非置換二環式不飽和複素環およびフルオロ置換された二環式不飽和複素環を置換した。
請求項13
Ｒ２が任意に置換されたフェニル、インドール、ベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンＮ—オキシドから選択される請求項８に記載の化合物または塩。
請求項14
Ｒ２がメタ置換されたフェニル、インドール、ベンゾジオキソール、２，２—ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾ・オキサ・ジアゾール、ベンゾイミダゾールから選択される請求項１３に記載の化合物または塩、５—（ピリジン—４—イル）［１，２，４］オキサ・ジアゾール、５—（ピリジン—４—イル）［１，３，４］オキサ・ジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、４—クロロ・ピラゾール、４—（ピリジン—４—イル）ピラゾール、６—クロロ・ピリジン、３—（トリフルオロメチル）ピラゾールおよびピリジンＮ—オキシド。
請求項15
Ｒ２がある請求項１３に記載の化合物または塩は、フェニルを置換した：Ｒ７はどこで水素（ハロゲン）からニトロ（シアノ）に選ばれる光輪（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、アルコキシル基で（Ｃ１—Ｃ６）、ヒドロキシ（Ｃ１—Ｃ６）、オキサ・アルキル、カルボキシ、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（—ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１—Ｃ６）アルキル・アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシ（Ｃ１—Ｃ６）アルキルは（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［アルキル］（Ｃ１—Ｃ６）アミノにかさをかぶせる。そして、１価のＳＨ基を含む、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アシルアミノ，アミジノ、フェニル、ベンジル、異型シクロ・イル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールオキシ；そして、Ｒ８およびＲ１３はＨおよびＦと独立して選択される。
請求項16
そこにおいて、Ｒ８およびＲ１３がＨおよびＲ７である，請求項１５に一致している化合物または塩は、水素（フルオロ）から選択されるクロロ、シアノで、ブローモ（ニトロ）アセチル、トリフルオロメチル（メトキシ）トリフルオロメトキシ、オキサジアゾリル、テトラゾリル、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、メタンスルホンアミド、アミノ、メトキシ・メチル、ヒドロキシエチルおよびモルホリニル。
請求項17
Ｒ１が任意に選択される請求項１、２または３のいずれかに記載の化合物または塩は、フェニルを置換して、任意に５つの幾つかの部分から成るヘテロアリールを置換して、任意に６会員を有するヘテロアリールを置換して、任意に４—７の幾つかの部分から成る非アリール複素環を置換して、任意にヒューズのついた自転車を置換した。
請求項18
請求項１７（Ｒ１が任意に置換されたフェニルから選択される）に記載の化合物または塩；チアゾール、チア・ジアゾール、ピラゾール、オキサ・ジアゾール、イソキサゾール、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、テトラゾールおよびオキサゾールから選択される任意に置換された５つの幾つかの部分から成るヘテロアリール；ピリジン、ピリミジン、ピリダジノン、ピリミジノン、ピリジノン、ピラジンおよびジアジンから選択される任意に置換された６つの幾つかの部分から成るヘテロアリール；幾つかの部分から成る非アリール複素環がテトラヒドロ・チオフェンから選択した任意に置換された５—ａｎｄ６—ピペラジン、オキサゾリジノン、イミダゾリジノン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジノン、ピロリジンジオン、ピロリジン、ピペリジノン、ピペリジンジオンおよびトリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン；そして、ベンズオキサゾロン、インドール、イソインドリンジオン、２Ｈ—ピロロピリジンジオン、プリン、インドリンジオン、トリアゾロピリジノン、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサジアゾール、キノリンおよびキノロン類から選択される任意に置換されたヒューズのついた自転車；そこにおいて、置換分は、水素、ハロゲン、光輪（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、アルコキシル基で（Ｃ１—Ｃ６）、水酸基と独立して、カルボキシ、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（—ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１—Ｃ６）アルキル・アミノカルボニルに選ばれる。そして、カルボニル（オキソ）、アシル、ヒドロキシ（Ｃ１—Ｃ６）アルキルが（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［アルキル］（Ｃ１—Ｃ６）アミノにかさをかぶせる，シアノである。そして、１価のＳＨ基を含む、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸塩、スルホン・イミド、アシルアミノ，アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、ｆｏｒｍｙｌａｍｉｎｏ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１—Ｃ６）アルキルアミノ−（ＣＨ２）ｐ—ＮＲ１２ＣＯ—（ＣＨ２）ｑ—ＮＲ９Ｒ１０—ＮＨＳＯ２Ｒ１１—ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０—ＮＨＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０—ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０−（ＣＨ２）ｐ—ＮＨＣＯＲ９、ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０およびＮＲ１２ＣＯＯＲ１１；Ｒ３は、選択される—ＣＨ３—ＣＨ２ＣＨ３—ＣＦ３—ＣＨＦ２及び—ＣＨ２Ｆ；Ｒ５は、Ｈから選択される—Ｆ—ＯＨ—ＣＨ３—ＯＣＨ３—ＣＦ３—ＣＮ—ＮＨ２及び—Ｃ≡ＣＨ；Ｒ７がＨ、ハロゲン、ニトロ、アセチル、ヒドロキシエチルから選択される及び、Ｒ２は（ａ）フェニルである—ＮＨ２—ＳＣＨ３、メトキシ・カルボニル—ＳＯＣＨ３—ＳＯ２ＣＨ３—ＯＣＨ３—ＯＣＦ３—ＣＮ—ＣＦ３—ＣＨ２ＯＣＨ３；または（ｂ）ベンズオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、２，２—ジフルオロベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンＮ—オキシド；Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシ・カルボキシ（Ｃ１—Ｃ６）アルキルから選択される；あるいは、一緒にとられて、Ｒ１０はＨ（（Ｃ１—Ｃ６）アルキル）である、または、Ｒ９およびＲ１０は一緒に、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルによって任意に置換される複素環を形成する；Ｒ１２がＨまたは（Ｃ１—Ｃ６）アルキルである，Ｒ１１が線形（Ｃ１—Ｃ６）アルキルである，ｑが０、１または２である，ｐは０または１である；または、２つの隣接する置換基は、一緒に任意に置換された融合複素環を形成する；Ｒ５がＨであるときに、Ｒ３がそうであるという（ｉ）条件を有する—ＣＨ３およびＲ１は置換されたか非置換ピラゾールである、そして、Ｒ２はｍ—ニトロフェニルであるかまたは任意に複素環を置換した；(ii)Ｒ５がＨであるときに、Ｒ３はそうである—それからＲ１がそうではない，Ｒ２がメタ（トリフルオロメチル）フェニルである及び、ＣＨ３；(iii)Ｒ３がそうである，Ｒ５がＨである時—ＣＨ３およびＲ２はｍ—ニトロフェニルである、そして、Ｒ１はそうではない;及び(iv)Ｒ５がＨであるときに、Ｒ３はそうである—Ｒ２がｍ—メトキシフェニルまたはｍ—アセチル・フェニルである及びＣＨ３、それからＲ１はそうではない。
請求項19
公式の請求項１に記載の化合物または塩：そこにおいて、Ｒ１ａは、フェニル、５会員を有するヘテロアリール、６会員を有するヘテロアリール、４—７の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた自転車である；Ｒ１４は、Ｈから選択される—ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣＨ３、ＮＨＥｔ、ＮＨ（ｔＢｏｃ）、ＣＨＯ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＥｔ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ—ＮＨＳＯ２ＣＨ３—Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ—ＳＯ２ＮＨ２—ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ（＝Ｏ）、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＥｔ、ＮＨＣＮＨ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、ＮＨＣＮＨ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、ＮＨＣ（Ｅｔ）ＯＥｔ（＝Ｏ）、ＮＨＣＮＨ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＯＥｔ、ＮＨＣＣＨ２Ｎ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、ＮＨＣＮＨ（＝Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、ＮＨＣＣＨ２ＮＨ２（＝Ｏ）、ＮＨＣＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（＝Ｏ）、ＮＨＣＣＨ２ＮＨ（＝Ｏ）（ｔＢｏｃ）、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、３′—ニトロ—６—メトキシ・ビフェニル—３—ｙｌｍｅｔｈｙｌ、テトラヒドロイミダゾール—２—イル、３つのメチルテトラヒドロイミダゾール—２—１—１—イル、ピラゾール—１—イル１上の、Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２から選択される、及び—ＮＨＳＯ２ＮＨ２；または、Ｒ１４とＲ１５は、メチレン・ジオキシを形成する；Ｒ２７は、水素（ハロゲン）から、ニトロ（シアノ）に選ばれるハロ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、アルコキシル基で（Ｃ１—Ｃ６）、ヒドロキシ（Ｃ１—Ｃ６）、オキサ・アルキル、カルボキシ、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（—ＣＯＮＨ２）、（Ｃ１—Ｃ６）アルキル・アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシ（Ｃ１—Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１—Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルアミノ、ジ［アルキル］（Ｃ１—Ｃ６）アミノにかさをかぶせる。そして、１価のＳＨ基を含む、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アシルアミノ，アミジノ、フェニル、ベンジル、異型シクロ・イル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールオキシ；Ｒ２８はＨおよびＦから選択される、または、Ｒ２８とＲ２７は５会員を有する環を形成する。
請求項20
それらが取り付けられるフェニルとＲ２８が以下から選択される及び残りがＲ２７から形をなすように、Ｒ２７およびＲ２８が３つのおよび４つの位置で融合複素環を表す請求項１９に記載の化合物または塩：
請求項21
そこにおいて、請求項１９にＲ２７を一致させている化合物または塩はトリフルオロメトキシで、１、３、４—チアジアゾール—２—イルであるハロゲンから選択される、ニトロ基である、アセチルである、ヒドロキシエチルである、アミノである、メチルチオである、トリフルオロメチルである、メトキシ・メチルであるメトキシ・カルボニルでシアノである、または、Ｒ８がメチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシである及び、一緒にＲ７を持っていかれる。
請求項22
Ｒ１ａがベンゼン環、トリアゾール、ピリジンまたはピリジン—Ｎ—オキシド（ピラゾール、テトラヒドロ・チオフェン、イミダゾール、ピリミジン、チア・ジアゾールおよびイミダゾピリジン）から選択される請求項２１に記載の化合物または塩。
請求項23
Ｒ５がフルオロ、Ｈ、ＣＮまたはＯＨである請求項１—３のいずれかに記載の化合物または塩。
請求項24
Ｒ３がメチルまたはフルオロ・メチルである請求項１—３のいずれかに記載の化合物または塩。
請求項25
公式の請求項１に記載の化合物または塩：そこにおいて、Ｒ３は、メチルまたはフッ化メチルである；Ｙは、ＣＨまたはＮである；Ｒ２７ａは、ハロゲン（シアノ）アセチル、メチルチオ、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される；Ｒ１６がＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９から選択されて、そしてここで、４—７の員環である及び、複素環はその窒素によって付着した；Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキルおよびハロ（Ｃ１—Ｃ６）アルキルからそれぞれに選択される；Ｒ１９は、Ｈ、（Ｃ１—Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１—Ｃ６）アルキルから選択される−［（Ｃ１—Ｃ６）アルキル］ＣＯＯＨおよび−［（Ｃ１—Ｃ６）アルキル］ＣＯＯ（Ｃ１—Ｃ６）アルキル；そして、Ｒ２０は、カルボン酸、カルボキサミド、カルボン酸エステル、主要な、第２であるか、第三期のアルコールおよび主要な、第２であるか、第三期のアミンから選択される。
請求項26
ＸがＣＨ、ＣＦまたはＮ—Ｏである請求項２５に記載の化合物または塩；Ｍは、そうである—ＣＨ２—または—Ｓ；Ｒ２７ａは、クロロ（シアノ）アセチルおよびメチルチオから選択される；Ｒ１６がＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９から選択される及び、。
請求項27
ＹがＣＨである請求項２６に記載の化合物または塩；Ｍは、そうである—ＣＨ２；Ｒ２７ａは、そうであるクロロ；そして、Ｒ１６は、そうである—ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９。
請求項28
Ｒ１６がある請求項２７に記載の化合物または塩—ＮＲ１７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９およびＲ１７（Ｒ１９がすべての水素である及びＲ１８）。
請求項29
塩が薬学的に受け入れられる塩である請求項１—３または２５—２８のいずれかの化合物の塩。
請求項30
薬学的に受け入れられるキャリアおよび請求項１—３または２５—２８のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩から成る医薬品組成物。
請求項31
（ａ）から成る医薬品組成物薬学的に受け入れられるキャリア；請求項１—３または２５—２８のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩である（ｂ）；及びコリンエステラーゼ抑制剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、カルパイン抑制剤および酸化防止剤から選択される第２の薬品である（ｃ）。
請求項32
前記第２の薬品がタクリン、ヒューペルジン、ドネペジル、ラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン、ビタミンＥおよび補酵素Ｑ１０から選択される請求項３１に記載の医薬品組成物。
請求項33
疾患または状態の治療または予防のための方法は、哺乳類に請求項１—３または２５—２８のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成るホスホジエステラーゼ４によって媒介した。
請求項34
前記疾患または状態がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項３３に記載の方法。
請求項35
前記疾患または状態が癌である請求項３３に記載の方法。
請求項36
前記疾患または状態が喘息およびＣＯＰＤから選択される請求項３３に記載の方法。
請求項37
哺乳類に請求項１—３または２５—２８のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る認識機能を高める方法。
請求項38
前記認識機能がメモリまたは認識である請求項３７に記載の方法。
請求項39
学習障害を治療するための請求項３７に記載の方法。
請求項40
哺乳類に請求項１—３または２５—２８のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る精神分裂症またはハンチントン舞踏病を治療する方法。
請求項41
哺乳類に請求項１—３または２５—２８のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る骨損失を扱うかまたは防止する方法。
請求項42
哺乳類に請求項１—３または２５—２８のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る低下または懸念を扱う方法。
請求項43
哺乳類に合成に一致する治療上有効量を与えることから成る膀胱炎症から請求項１—３または２５—２８のいずれかまで生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みを扱う方法。
請求項44
その必要の主題のホスホジエステラーゼ４の抑制に応答する障害の治療、予防または改良に対する請求１—３または２５—２８のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
請求項45
前記障害がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項４４に記載の使用。
請求項46
前記障害が癌である請求項４４に記載の使用。
請求項47
前記障害が喘息およびＣＯＰＤから選択される請求項４４に記載の使用。
請求項48
請求項１—３のいずれかに記載の化合物または塩の使用または認識機能を高めるための２５—２８。
請求項49
前記認識機能がメモリ、学習障害または認識である請求項４８に記載の使用。
請求項50
精神分裂症またはハンチントン舞踏病の治療、予防または改良に対する請求１—３または２５—２８のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
請求項51
処理に対する請求１—３または２５—２８のいずれかに記載の化合物または塩の使用または骨損失の防止。
請求項52
低下または懸念の処置、防止または改良に対する請求１—３または２５—２８のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
請求項53
膀胱炎症から生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みの処置、防止または改良に対する請求１—３または２５—２８のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
請求項54
処理のための薬剤の製造の請求項１—３または２５—２８のいずれかの化合物または塩の使用、防止または障害の改良は、ストローク、心筋梗塞症、心血管炎症性の条件、癌から選択される。膀胱炎症から生じている喘息、ＣＯＰＤ、メモリ、学習障害、認識、精神分裂症、ハンチントン舞踏病、骨損失、低下、懸念、膀胱炎症、膀胱過剰反応または痛み。